Квадривалвнтная вакцина Гардасил® в профилактике рака шейки матки и генитальных кондилом.
Признание онной природы цервикального рака можности первичной его профилак-создания вакцин, предупреждающих енными типами вируса папилломы В ноябре 2006 г. зарегистрирована и рименению в России первая вакцина профилактики рака шейки матки.
Рак шейки матки (РШМ) -второй по частоте в структуре онкологической заболеваемости женщин в мире. По данным Международного агентства исследования рака (IARC) в 2002 г. в мире диагностировано 493000 новых случаев РШМ, 83% из них - в развивающихся странах. Ежегодно умирает от цервикального рака 273000 женщин, три четверти из которых - в развивающихся странах (4).
В Европе и Северной Америке, несмотря на значительные успехи цервикального скрининга, рак шейки матки является вторым, после рака молочной железы, причиной смерти женщин от рака в возрасте 15-44 лет (7).
В Российской Федерации, по данным Globocan 2002 database, в 2002 году зарегистрировано 12215 новых случаев заболевания, умерло 7784 женщин. Причем анализ показателей диагностики РШМ в России выявил рост запущенности (III-IV стадия) и одногодичной летальности при снижении активной выявля-емости и выявляемости в I-II стадиях опухолевого процесса (1).
Этиологическим агентом рака шейки матки признан вирус папилломы человека (ВПЧ), который обнаружен в 99,7% образцов рака шейки матки, полученных из 22 стран мира (26). Папилломовирусная инфекция - самая частая сексуально-трансмиссивная инфекция, с которой встречаются более 70% сексуально активных женщин (2).
Инкубационный период - от инфицирования до развития ВПЧ поражения - чрезвычайно вариабелен и колеблется от нескольких недель до нескольких лет, хотя у многих инфицированных поражения никогда не развиваются. Из 30-40 типов ВПЧ, инфицирующих генитальный тракт, 15-20 классифицируются как онкогенные (18). Персистирующая инфекция онко-генными типами может привести к развитию цервикальной интраэпи-телиальной неоплазии (CIN) и цер-викального рака, а также к интра-эпителиальной неоплазии и раку вульвы, влагалища, полового члена и ануса (26). По данным международного мета-анализа, наиболее часто встречающими онкогенны-ми типами, обнаруживаемыми более чем в 70% образцов истинного предрака (CIN 2,3) и 70% образцов цервикального рака, являются ВПЧ 16 и 18 (11). Как онкогенные, так и неонкогенные типы ВПЧ ассоциируются с поражениями низкой степени тяжести (CIN1), которые протекают доброкачественно. Не-онкогенные ВПЧ 6 и 11 ответственны более чем за 90% генитальных кондилом и примерно за 10% CIN 1(6, 3).
В начале 90-х XX века доказательство инфекционной природы цер-викального рака инициировало работы по созданию вакцин, предупреждающих инфекцию онко-генными типами ВПЧ. Как показали эпидемиологические исследования, вакцина против 16-го и 18-го типов ВПЧ может предотвратить 71% всех цервикальных раков (рисунок 1) (10).
Включение в вакцину 6-го и 11-го неонкогенных типов сделает ее еще более полезной, поскольку позволит предупредить абсолютное большинство генитальных кондилом (24).
В июне 2006 года Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США зарегистрировало первую в мире вакцину против ВПЧ - вакцину Гардасил® (Co Merck Sharp & Dohme Idea Inc.), которая на сегодняшний день является не только единственной разрешенной к применению, но и единственной квадиривалент-ной вакциной среди всех разрабатываемых. В последующие месяцы вакцина была зарегистрирована во многих странах мира, в том числе 25 странах Евросоюза и в России.
Гардасил® предназначен для профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека 6-го, 11-го, 16-го и 18-го типов:
Г.Н. МИНКМНА
д.м.н., профессор МГМСУ, Москва
■ЭФФЕКТИВНАЯ ll.l;ll.U.J‘l‘l..‘IU.I.I.‘l‘rl. U l.l.l.l. IM
квадривалентная вакцина, состоящая из вирусоподобных частиц (VLP) 6-го, 11-го, 16-го и 18-го типов ВПЧ. VLP получены путем экспрессии вирусных капсидных белков L1 в дрожжевых клетках Saccharomyces cerevisiae, очищены и адсорбированы в алюминиевом адъюванте - amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate (19).
Каждая доза вакцины (0,5 мл) содержит 20 мкг ВПЧ 6 L1 протеина, 40 мкг ВПЧ 11 L1 протеина, 40 мкг ВПЧ 16 L1 протеина, 20 мкг ВПЧ 18 L1 протеина, 225 мкг алюминиевого адъюванта и буферный раствор.
Гардасил® назначается внутримышечно в дозе 0,5 мл в трехразовом режиме: в день 1-й, месяц 2-й и месяц 6-й.
Иммуногенность, безопасность, переносимость и эффективность квадривалентной вакцины была изучена в многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях.
В исследованиях участвовали 29 тысяч субъектов обоего пола, принадлежащих к различным этническим группам, с различных континентов и стран с различным экономическим статусом: дети и подростки от 9 до 18 лет и сексуально активные взрослые от 18 до 45 лет. В клинических исследованиях приняли участие и российские центры.
Иммуногенность. Иммуноген-ность вакцины изучена в нескольких рандомизированных двойных слепых исследованиях у девочек и мальчиков 9-15 лет и молодых женщин 16-23 лет (12, 14, 15, 24).
Все участники исследования получили в/м инъекции вакцины или плацебо в 0,2-й и 6-й месяцы. Титр сывороточных антител измерялся радиоиммунным методом через месяц после завершения вакцинации и затем периодически и выражался в условных единицах - milli-merck units (mMU) per milliliter. Ввиду произвольных стандартов и шкал для каждого анализа и для каждого ВПЧ типа, уровни антител не сопоставимы между типами и с результатами других анализов, используемых для других ВПЧ-вак-цин.
Ответ на вакцину был более выраженным, чем вследствие естественной инфекции. Титр антител у вакцинированных пациенток оказался существенно выше, чем у реципиентов плацебо, которые имели ВПЧ-инфекцию в анамнезе, т. е. естественный иммунный ответ (24). И хотя титр антител у вакцинированных Гардасилом® после 7 месяца начинал снижаться, через 5 лет он оставался все еще более высоким, чем у тех, кто имел естественный иммунитет в группе плацебо. Снижение титра антител не было связано со снижением эффективности вакцины (24).
Уровни сероконверсии на 7-й месяц были равны 99,6-100% во всех возрастных группах для всех типов ВПЧ. Наибольшую иммуно-генность вакцина проявила у подростков: геометрически значимый титр антител (GMT) был у них в 1,7-2,7 раза выше, чем у молодых женщин (12).
Вакцинированные женщины продемонстрировали наличие иммунологической памяти. Через 5 лет наблюдения на введение провокационной дозы антигена наблюдался сильный анамнестический ответ у тех женщин, которые были ДНК-негативны к ВПЧ типам в течение этого периода. В результате введения 4-й дозы антигена титр антител в течение месяца увеличился в 11-40 раз в сравнении с величиной непосредственно перед дополнительной вакцинацией (25).
Профилактическая эффективность. Эффективность квадрива-лентной вакцины в профилактике цервикального рака и генитальных кондилом оценивалась во II и III фазах клинических исследований у женщин в возрасте 16-23 лет, которые получили три в/м инъекции Гардасила® или плацебо в день 1-й, месяц 2-й и месяц 6-й (16, 20, 24).
Гинекологическое исследование, включающее забор цервикальных образцов для тонкослойного пап-тестирования, было выполнено исходно и затем с регулярными интервалами, согласно алгоритму выполнялась кольпоскопия и биопсия с ВПЧ-типированием.
Гардасил® назначался без пре-скрининга на присутствие ВПЧ-инфекции, и в исследование его эффективности были включены субъекты независимо от исходного ВПЧ статуса (ПЦР статуса или серо-статуса). Субъекты, которые были инфицированы вакцинным типом, не были пригодны для оценки профилактической эффективности только по отношению к этому типу.
Эффективность изучалась как в индивидуальных исследованиях, так и путем комбинированного анализа и оценивалась начиная с седьмого месяца исследования.
Конечными точками эффективности были комбинированные показатели: CIN любой степени, включая AIS, ассоциированные с ВПЧ 6/11/16/18 (16); CIN2/3 и AIS или более, ассоциированные с ВПЧ 16/18 (20); генитальные кондиломы, интраэпителиальная нео-плазия или рак вульвы или влагалища, ассоциированные с ВПЧ 6/11/16/18 (16); персистирующая инфекция вакцинными типами ВПЧ или ассоциированные заболевания (24). Персистирующая инфекция означала обнаружение одного и того же типа ВПЧ в двух последовательных образцах, полученных с интервалом >4 месяца или в последний исследовательский визит; заболевание включало CIN и более и наружные гениталь-ные поражения.
Первичный анализ был выполнен на протокольной популяции, которая состояла из женщин, получивших все три дозы вакцины, не имевших значительных отклонений от протокола исследования и которые были серонегативны и ДНК-негативны к соответствующему типу перед получением первой дозы и ДНК-негативны через месяц после завершения вакцинации (16, 20).
Гардасил® в 100% случаев предотвратил развитие CIN2/3 и аде-нокарциномы in situ (AIS), вызываемых ВПЧ 16-го и 18-го типов. В группе из 8478 женщин, которые получили Гардасил®, не было отмечено случаев возникновения этих заболеваний - по сравнению с 53 зарегистрированными случаями в контрольной группе из 8460 женщин, получивших плацебо. Кроме того, Гардасил® в 100% случаев предупредил развитие предраковых поражений вульвы и влагалища
(VIN2/3 и VaIN2/3), вызванных ВПЧ
16-го и 18-го типа, у женщин ранее ими не инфицированных. В группе из 7769 женщин, получивших Гар-дасил®, не было отмечено случаев возникновения этих заболеваний, в сравнении с контрольной группой, состоящей из 7741 женщины, где было зарегистрировано 10 случаев этих заболеваний.
Гардасил® в 95% случаев предупредил развитие CIN1 и предраковых поражений (CIN2/3 или AIS), которые вызываются ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18. В группе из 7858 женщин, получивших Гардасил®, наблюдалось четыре случая возникновения этих заболеваний, в то время как в группе плацебо (7861 женщина) было 83 случая этих заболеваний.
Гардасил® в 99% случаев предупредил развитие генитальных кондилом, которые вызываются ВПЧ типа 6, 11. В группе из 7897 женщин, получивших Гардасил®, наблюдался один случай возникновения ге-нитальных кондилом, а в группе из 7899 женщин, получивших плацебо, это заболевание было выявлено у 91 женщины.
Квадривалентная ВПЧ-вакцина, в результате 30-месячного наблюдения продемонстрировала 90%-ную эффективность в предупреждении персистирующей ВПЧ-инфекции типами 6, 11, 16 и 18 ВПЧ или ассоциированных заболеваний; эффективность была 100% при учете только заболеваний. В результате продолжительного наблюдения (241 женщина наблюдалась 5 лет) вакцина показала высокую эффективность в профилактике случаев инфекции или заболеваний (96%) и абсолютную эффективность (100%) при учете только заболеваний (23).
Анализ также показал, что назначение вакцины Гардасил® женщинам, которые до вакцинации уже были инфицированы ВПЧ одного или более типов (из 6, 11, 16 и 18), защищает их от клинического проявления заболевания, вызываемого остальными из перечисленных типов ВПЧ, но не оказывает воздействия на уже имеющуюся инфекцию (5).
Влияние вакцины Гардасил® на общую популяцию. Для оценки потенциального влияния вакцины Гардасил® на уровень заболеваемости раком шейки и другими ВПЧ-ассоциированными заболеваниями в общей популяции был проведен вторичный анализ (13). В этот анализ были включены все женщины независимо от того, были ли они инфицированы ВПЧ до начала вакцинации, т. е. независимо от исходного ПЦР и серологического статуса, а также те, которые не получили полный курс вакцинации. Согласно данным этого анализа, в течение двух-четырех лет вакцинация квадривалентной вакциной снижала риск развития предраковых заболеваний и рака шейки матки, вызванных ВПЧ 16-го и 18-го типов, примерно на 40%. Вероятность развития генитальных кондилом, связанных с ВПЧ 6-го, 11-го типов, развивающихся быстрее, чем рак и предрак шейки матки, снижалась на 70%. Большинство зарегистрированных эпизодов возникновения CIN и генитальных кондилом у вакцинированных Гардаси-лом® были результатом инфекций, которые на момент вакцинации уже имели место.
В ходе исследования были получены важные дополнительные данные: Гардасил® показал возможность перекрестной нейтрализации родственных типов ВПЧ, не входящих в состав вакцины. Дан-
С®
Рак шейки матки (РШМ) - второй по частоте в структуре онкологической заболеваемости женщин в мире. По данным Международного агентства исследования рака (IARC) в 2002 г. в мире диагностировано 493000 новых случаев РШМ, 83% из них - в развивающихся странах. Ежегодно умирает от цервикального рака 273000 женщин, три четверти из которых -в развивающихся странах.
Представляем ГАРДАСИЛ
®
Первая и единственная квадривалентная вакцина, которая защищает от
РАКА ШЕЙКИ МАТКИ_,РАКА ВУЛЬВЫ И ВЛАГАЛИЩА ДИСПЛАЗИИ ШЕЙКИ МАТКИ ГЕНИТАЛЬНЫХ КОНДИЛОМ,вызываемых вирусом папилломы человека 6,1 1, 16 и 18 типов.
ГАРДАСИЛ* - это вакцина, предназначенная для предотвращения рака шейки матки, рака вульвы и влагалища; предраковых или диспластических поражений шейки матки, вульвы, влагалища и генитальных кондилом, вызываемых вирусом папилломы человека б, 11,1 б и 18 типов.
Так же как и любая другая вакцинация, иммунизация вакциной ГАРДАСИЛ может защитить не всех вакцинированных.
Эта вакцина не предназначена для лечения существующих заболеваний: активного генитального кондиломатоза; рака шейки матки, вульвы или влагалища; интраэпителиальных неоплазий шейки матки, вульвы или влагалища.
Настало время вакцинировать: детей, подростков и молодых женщин от 9 до 26 лет.
Переносимость. В исследовании безопасности и переносимости квадривалентной вакцины приняли участие 21464 лица обоего пола в возрасте от 9 до 26 лет (9). Вакцина в целом хорошо переносилась молодыми женщинами и подростками. Неблагоприятные побочные явления привели к прекращению вакцинации лишь у нескольких участников исследования (0,1%).
Наиболее частыми вакцин-обус-ловленными неблагоприятными побочными явлениями (частота > 1%), более частыми, чем у реципиентов плацебо, были реакция в месте инъекции (боль - 84%, отек -25%, эритема - 25%, зуд - 3% против 75%, 16%, 18% и 3% соответственно у получивших алюминиевосодер-жащий плацебо) и гипертермия (10% против 9% в группе плацебо). Интенсивность местных реакций в месте инъекции была от слабой до умеренной. Гипертермия значительно чаще (13%) наблюдалась у подростков, чем у молодых женщин (7%), но была кратковременной и не имела серьезных клинических последствий.
Головная боль, гастроэнтерит, аппендицит и ВЗОТ были доложены как наиболее частые серьезные неблагоприятные побочные явления у 0,02-0,03% вакцинированных и у 0,01-0,02% в группе плацебо. Более чем за четырехлетний период наблюдения у 9 из 11813 вакцинированных и 3 из 9701 реципиентов плацебо диагностированы системная красная волчанка или артрит.
Репродуктивные исследования, выполненные в эксперименте на животных, не выявили неблагоприятного влияния вакцины на фертильность или ее повреждающее действие на плод. Кроме того, не отмечено влияния Гардасила® на дальнейшее развитие потомства. У беременных женщин Гардасил® не изучался, поэтому введение вакцины во время беременности противопоказано. Если женщина оказалась беременной до получения 3 дозы, необходимо отложить завершение вакцинации до разрешения беременности.
В течение клинических исследований по завершению вакцинации беременность наступила у 2266 женщин (у 1115 в вакцинной группе и у 1151 в группе плацебо). В целом, пропорция беременностей с неблагоприятными исходами была сопоставима у субъектов, получивших вакцину и плацебо. Осложнения во время беременности имели 40 вакцинированных и 41 женщина, получившая плацебо соответственно (3,6% и 3,6% от всех беременных). Наиболее частыми среди них были КС, пре-эклампсия, рвота беременных. Доли беременных, имевших эти осложнения, были сопоставимы в сравниваемых группах. Зарегистрировано 15 случаев врожденных аномалий, которые случились у субъектов, получивших Гардаил® и 16 случаев пороков развития у получивших плацебо. Тип наблюдавшихся аномалий был постоянным (независимо от группы и срока наступления беременности).
Во время клинических исследований 995 кормящих матерей получили Гардасил® или плацебо (500 из вакцинной группы и 495 из группы плацебо). Ни одно из заболеваний новорожденных от субъектов, получивших Гардасил® или плацебо, не было расценено исследователями как связанное с вакцинацией. Вакцину Гардасил® разрешено вводить кормящим матерям.
Возрастные группы и популяции для вакцинации. ВПЧ представляет собой риск для каждой сексуальноактивной женщины. Этот риск особенно высоки у подростков и молодых женщин, поскольку их шейка наиболее чувствительна к инфекции. Поэтому ВПЧ-вакцина обеспечит наибольшую эффективность, если будет назначена подростку до начала сексуальной активности. Кроме того, иммунологические данные свидетельствуют, что иммунизация в препубертатный период ВПЧ-вак-циной, как и другими вакцинами, дает более выраженный иммунный ответ, чем в постпубертатном возрасте (17, 22).
В России Гарадасил разрешен к применению детям и подросткам обоего пола в возрасте от 9 до 17 лет и молодым женщинам в возрасте от 18 до 26 лет.
Хотя инфицирование ВПЧ наиболее часто происходит в молодом возрасте, риск развития инфекции остается на протяжении всей сексуально активной жизни женщины. Поэтому в настоящее время компания-производитель вакцины проводит исследования иммуно-генности, переносимости и эффективности Гардасила® у женщин 26-45 лет. Кроме того, существует серьезное обоснование необходимости вакцинации против ВПЧ и мужчин, поскольку у мужчин не только развиваются заболевания, связанные с ВПЧ, но они переносят вирус женщинам (8). В настоящее время продолжается исследование по оценке безопасности и эффективности Гардасила® у молодых (16-23-летних) мужчин.
Этиологическим агентом рака шейки матки признан вирус папилломы человека (ВПЧ), который обнаружен в 99,7% образцов рака шейки матки, полученных из 22 стран мира. Папилломовирусная инфекция - самая частая сексуально-трансмиссивная инфекция, с которой встречаются более 70% сексуально активных женщин.
■ЭФФЕКТИВНАЯ апгушотепппия в онкологии, гематологии и радиологии |
С окончанием этих исследований могут быть разработаны новые рекомендации.
Заключение. Рак шейки матки и другие ВПЧ-обусловленные заболевания являются значительной проблемой здравоохранения. Вакцина против наиболее важных ВПЧ-типов может существенно уменьшить распространенность этих заболеваний в мире. В клинических исследованиях квад-ривалентная вакцина Гардасил® (против типов 6, 11, 16 и 18 ВПЧ) продемонстрировала безопасность, хорошую переносимость подростками и молодыми женщинами, отличную иммуногенность и 99%-ную эффективность в профилактике генитальных кондилом и 100%-ную эффективность в профилактике предраковых поражений шейки матки, вульвы и влагалища, обусловленных вакцинными типами. Продолжительность иммунитета как минимум 5 лет - таков период наблюдения за первыми привитыми пациентками. Но ревакцинация может не понадобиться, поскольку есть доказательства наличия иммунологической памяти. Продолжающиеся дополнительные исследования обеспечат дальнейшую информацию об эффективности Гардасила® у молодых мужчин и женщин среднего возраста, наличии перекрестной защиты против других типов ВПЧ, корреляции между титром антител и защитой, продолжительности защиты. Однако следует помнить, что вакцина защищает от наиболее опасных и распространенных онкогенных и неокоген-ных типов ВПЧ, но женщины остаются восприимчивыми к другим онкогенным вирусным типам, не связанным с вакцинными типами. Поэтому цервикальный скрининг - регулярные обследования шейки матки - остается актуальным независимо от вакцинации, тем более что вакцина профилактическая, и существующей патологии не излечивает.
Будущие исследования предполагают оценку долгосрочной безопасности и эффективности вакцины, ее влияние на программы церви-кального скрининга и, конечно, на распространенность ВПЧ-ассоци-ированных заболеваний и прежде всего рака шейки матки. |зф
Список литературы:
Петрова Г.В. Показатели онкологической помощи больным раком шейки матки в России. Российский онкологический журнал 2003; 5: 36-38. Bosch FX, de Sanjose. Chapter 1: human papillomavirus and cervical cancer-burden and assessment of causality. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 31: 3-13 Clifford GM, Rana PK, Franceshi S. et al. Human papillomavirus genotype distribution in low-grade cervical lesions: comparision by geographic region and with cervical cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005 May; 14 (5): 11571164
23-26; Paris
Jansen KU, Shau AR. Human papillomavirus vaccines and prevention of cervical cancer. Annu Rev Med 2004; 55:319-331
Jemal A., Murray T., Ward E. et al. Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clin. 2005; 55:
10-30
Kathrin U., Jansen and Alan Shaw. Human Papillomavirus Vaccines and Prevention of Cervical Cancer. Annu.Rev.Med. 2004. 55: 319-331
9. Merck & Co. Inc. Product information (US): Gardasil® (quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine). Available from URL: http://www. fda.gov/cber/label/ hpvmer060806LB.pdf [Accessed 2006 Jun 12]
10. Munoz N, Bosch FX, Castellsague X et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer
2004 Aug 20; 111 (2): 278-285
11. Munoz N, Bosh FX, de Sanjose S. et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl Med. 2003; 348: 518-527
12. Nolan T, Block SL, Reisinger KS et al. Comparision of the immunogenicity and tolerability of a prophylactic quadrivalent human papillimavirus (HPV) vaccine in male and female adolescents and young adult women [abstract]. The 23rd Annual meeting of the European Society for Pediatric Infectious Diseases; 2005 May 18-20; Valencia
13. Olsson SE. for the FUTURE II Study
Group. Post-infection prophylaxis of a quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) L1 VLP vaccine: a combined analysis [abstract]. The 6th International Multidisciplinary Congress of the European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia; 2006 Apr
23-26; Paris
14. Poland GA, Jacobson RM, Koutsky LA et al. Immunogenicity and reactogenicity of a novel vaccine for human papillimavirus 16: a 2-year randomized controlled clinical trial. Mayo Clin Proc 2005 May; 80 (5): 601-610
15. Reisinger KS, Block SL, Lascano E et al. A randomized controlled trial to evaluate the safety and immunogenicity of a quadrivalent human papillimavirus (types 6, 11, 16 and 18) L1 virus-like particle vaccine in preadolescents and adolescents [abstracts]. The 24th Annual meeting of the European Society for Pediatric Infectious Diseases; 2006 May 3-5; Basel
16. Sattler C. Future 1 Investigators. Efficacy of prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) L1 virus-like particle vaccine for prevention of cervical dysplasia and external genital lesions [abstract no. LB2-25]. The 45th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2005 Dec 1619; Washington (DC)
17. See http://www.cdc.gov/nip/ACIP/mtg-slides-feb06.htm#hpv.
18. Shiffman M, Castle PE. Human papillimavirus. Epidemiology and public
health. Arch Pathol Lab Med. 2003; 127: 930-934
19. Siddiqui M. Asif A, Perry CM Human Papillomavirus Quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine (Gardasil®). Drugs 2006 ; 66 (9) : 1263-1271
20. Skjeldestad FF. Future II Steering Committee. Prophylactic quadrivalent human papillimavirus (types 6, 11, 16, 18) L1 virus-like particle vaccine (Gardasil) reduces cervical intraepithelial neoplasia 2/3 risk [abstract no. LB-8]. The 43rd Annual Meeting of the Infectious
Diseases Society of America; 2005 Oct 69; San Francisco (CA).
21. Smith JF, Brownlow MK, Brown MJ et al. Gardasil antibodies cross-neutralize infection of vaccine type-related HPV types [abstract]. The 23th Papillomavirus conference , 2006 Sep 1-7, Prague
22. Stanley M, Lowy DR, Frazer I. Prophylactic HPV vaccines: Underlying mechanism. Vaccine. 2006; 24 (Suppl 3): 26-34
23. Villa LL, Costa RLR, Petta CA et al. Efficacy of prophylactic quadrivalent human papillimavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine through up to 5 years of follow-up [abstract]. The 6th International Multidisciplinary Congress of the European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia; 2006 Apr 23-26; Paris
24. Villa LL, Costa RLR, Petta CA et al.
Prophylactic quadrivalent human papillimavirus (types 6, 11, 16 and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomized double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005 May; 6
(5): 271-278
25. Villa LL, Costa RLR, Petta CA. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent Human Papillimavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine [abstract]. The 12th International Cingress on Infectious Deseases; 2006 Jun 15-18; Lisbon
26. Walboomers JMM, Jacobs MV, Manos MM et al. Human papillimavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999; 189: 12-19