ВОССТАНОВИТЕЛЬНАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ ОБЛУЧЕННЫХ ТКАНЕЙ

ВОССТАНОВИТЕЛЬНАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ ОБЛУЧЕННЫХ ТКАНЕЙ

Ж. Доливьет

Франция

Лучевая терапия, несомненно, обладает эффективным противо­раковым воздействием и составляет неотъемлемую часть противора­ковой терапии. Приблизительно 2 третьих всех пациентов получают лучевую терапию в объеме лечения. Однако лучевая терапия способ­на оказывать нежелательное воздействие на здоровые ткани, вклю­ченные в поля облучения, в особенности на костную ткань. Некроти­ческие изменения костной ткани, именуемые остеорадионекрозом, относятся к наиболее неблагоприятным постлучевым осложнениям. Механизм повреждения ткани связан с развитием ишемии, клеточ­ного апоптоза и фиброза в месте облучения. Также у пациентов с про­должительным сроком жизни, повышен риск развития постлучевой саркомы, он превышает 0,8% при сравнению с группой, перенесшей лучевую терапию без осложнений.

Клинические наблюдения. Лечение опухолей головы и шеи поз­воляет достичь хороших онкологических результатов, однако в ряде случаев оно приводит к развитию эстетических и функциональных дефектов. Применение и польза реконструктивной хирургии в лече­нии постлучевых повреждений неоспорима, особенно техника Коле-мана, которая включает пересадку жировой ткани в облученные зоны. У нас имеется опыт выполнения данной пластики у 13 пациентов, обратившихся в наш центр для реконструкции постлучевых дефектов кожи и слизистой. Достигнут как эстетический, так и функциональный результат, качество жизни пациентов было улучшено. Эти клиничес­кие улучшения были сопоставлены с морфологическими данными. Таким образом, мы предположили, что клиническое улучшение были вызваны усиленным кровоснабжением и как следствие улучшенной тканевой регенерацией. Такой клеточный состав, как жировые и ме-зенхимальные стволовые клетки, содержащиеся в жировой клетчат­ке, потенцирует ангиогенез, что приводит к реваскуляризации и улуч­шению кровоснабжения в ишемизированных облученных тканях. Что бы более подробно изучить клеточный и тканевой механизмы, лежа­щие в основе данных изменений мы провели исследование.

Экспериментальные данные. С целью имитации постлучевого повреждения была разработана экспериментальная модель радио-ин-дуцированного дефекта с использованием животных. В качестве объек­та исследования были использованы крысы, которым было выполнено билатеральное облучение задней конечности в дозе от 30 до 50 Гр. Оценка в динамики осуществлялась с помощью последовательной ре­гистрации изменений при помощи сцинтиграфии. Также производилось гистологическое, иммуногистохимическое исследование и оценка фак­торов роста (IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, IFN-y, TNF-a, VEGF, GM-CSF, TGF-pU методом иммуноанализа. После облучения, у всех животных развива­лись острые и отдаленные постлучевые повреждения, интенсивность этих эффектов была значительно выше у группы, облученной дозой 50 Гр. При этом развивался острый некроз стопы, распространяющийся пос­тепенно на всю нижнюю конечность. Количественный анализ осущест­влялся с помощью оценки поглощение ^99mTc-этилцистеиного димера методом фотонно-эмиссионной компьютерной томографии.

Кровоснабжение у животных, облученных дозой 30гр было оди­наковым с контрольной группой. Однако, при оценке кровоснабже­ния в ишемизированной конечности (спустя 2 месяца) у животных, облученных дозой 50гр, при сравнении с контрольной группой было отмечено значительное снижение интенсивности кровоснабжения. Также отмечено значительное снижение поглощения ^99mTC-HDP кос­тной тканью в обеих 30гр и 50гр группах. При сравнении с нормаль­ной конечностью, скорость снижения поглощения препарата кост­ной тканью, в группе животных, облученных дозой 50гр оказалось снижено и составило (-29% за 8 месяцев). В 50гр группе, макси­мальное снижение поглощения препарата было отмечено через 2 месяца и составило (-31%), затем скорость снижения уменьшилась и стабилизировалась к 8 месяцев (-21%). При гистологическом ис­следовании группы, облученной дозой 30гр, были выявлены такие изменения как отек и фиброз, сосудистая склероз и альтерация.

При гистологическом исследовании костной ткани группы, облу­ченной дозой 50гр, в ткани костного мозга было обнаружено почти полное снижение ростка гемопоэтических клеток, и замещение их адипоцитами. Также был выявлен периваскулярный фиброз, отмече­но исчезновение эндотелиальных клеток, колагеновых волокон в со­судистой стенке, и сужение сосудистого просвета. В области мягких тканей были отмечены такие изменения как воспалительная инфиль­трация, отек и некротические изменения. При исследовании клеточ­ных маркеров выявлена повышенная экспрессия GM-CSF фактора.

Также была отмечена повышенная экспрессия (VEGF) особенно в коже, маркеры воспаления (IL-1, IL-2 и TNF) были значительно по­вышены в начальной фазе воспаления, несмотря на незначительную стабилизацию к шести месяцам, мы выявили сохранение воспале­ния в течение 1 года. Во время нашего долгосрочного 12 месячного исследования, также были зафиксированы случаи развития сарком в области облученных тканей. В заключении, хочется отметить, что постлучевые изменения в тканях зависят от времени, прошедшего с момента облучения и от дозы воздействия.

Оценка постлучевого повреждающего воздействия на ткани про­изводилась также на биологических моделях с использованием крыс. После облучения в дозе 50 Гр, у животных были выявлены тканевые изменения, структурно схожие с человеческим остеорадионекрозом, как в in vivo, так и в in vitro. Разработка животной модели является существенным шагом как для исследования патогенеза постлучевой тканевой дегенерации, так и для оценки эффективности лечения.

Увеличение трансляции GM-CSF подтверждает возможность ис­пользования стволовых клеток с целью реабилитации.

Во-вторых, реабилитация постлучевого повреждения ткани с по­мощью клеточной терапии с использованием мезенхимальных ство­ловых клеток (BMSCs), основана частично на их высокой способнос­ти к ангиогенезу, что представляет новый терапевтический подход. Клеточная терапия была исследована на биологической модели, перенесшей облучение в дозе 30 Гр, с выполнением двух условий: высокое качество культуру прививаемых BMSCs клеток и быстрый срок переноса культуры клеток на поврежденную ткань. Культура стволовых клеток была забрана из костного мозга, заблаговремен­но до облучения, оценка их характеристик (CD34-, CD45-, CD44+, CD+90) осуществлялась методом серийной флоу цитометрии.

В экспериментах на клеточной культуре, сравнительные характе­ристики мезенхимальных клеток стали проявляться с третьего пас­сажа. Спустя два месяца после облучения, животным с костными дефектами были инъецированы в область диафиза большеберцовой кости клетки BMSC (2x106). В течении одной недели с целью опре­деления места локализации имплантированных стволовых клеток и места дефекта производилась синхронная регистрация распределе­ния ^99mTc/111. После клеточной трансплантации, двойной ^99mTc/111 анализ подтвердил специфическую локализацию привитой BMSCs клеточной культуры в зоне дефекта. Процентное выражение актив­ности сохранялось на уровне 70% (в течение 2ух часов) и на уровне 40% (в течение 2 и 7 последующих дней).

Заключение. В настоящий момент мы продолжаем оценивать возможное благоприятное действие стволовых клеток (BMSCS) в облученной области. В случае если результаты будут положительны и обоснованы, мы планируем организовать рандомизированное клини­ческое исследование, что внесет неоценимый вклад в профилактику остеорадионекроза, сосудистой дегенерации и повысит возможность реабилитации постлучевых изменений ткани.

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ОПУХОЛЯМИ ОСНОВАНИЯ ЧЕРЕПА

За прошедшие 40 лет произошло значительное улучшение и со­вершенствование хирургических методик удаления злокачественных опухолей, распространяющихся на основание черепа.

Основным показанием для хирургического вмешательства на об­ласти основания черепа является наличие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, исходящих из слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, кожных, костных и хрящевых структур черепно-лицевой области, также опухолей сосудистого и не­рвного генеза и образований орбиты и твердой мозговой оболочки.

С целью доступа к переднему отделу основания черепа приме­няется стандартная бифронтальная краниотомия, либо передний подчерепной доступ. Для доступа к опухолям, расположенным более латерально используется черепно-орбито-скуловой доступ, пораже­ния средней черепной ямки требует выполнения краниотомии через основную кость и последующей лицевой транслокации. Современным подходом считается применение эндоназальной хирургии для осу­ществления доступа к опухолевым поражениям центральной части основания черепа.

Смертность при вмешательствах на черепно-лицевой области сохраняется значительной, с количеством осложнений, приближаю­щимся к 30-40% случаев. В большинстве операционная смертность сохраняется ниже 10%.

Согласно большинству авторов, выживаемость при опухолевых поражениях основания черепа составляет 60%. Отдаленные сроки выживаемости , однако, зависят от гистологического типа опухоли. Эстезионейробластома и малодифференцированные саркомы де­монстрируют лучшие отдаленные результаты выживаемости, при сравнении с меланомами слизистой оболочки и низкодифференци-рованным раком. Наиболее худшие показатели продолжительности жизни демонстрируют высокодифференцированные саркомы. Такие признаки как, распространение опухоли на орбиту, либо твердую мозговою оболочку относятся к неблагоприятным прогностическими факторами.

Хирургический метод остается основным и базисным элементом лечения большинства твердых опухолей.

Приблизительно 70% пациентов получающие терапию по поводу рака головы и шеи нуждаются в хирургическом лечении на начальном этапе. В свою очередь, целью и задачами многокомпонентного лече­ния рака является улучшение продолжительности жизни, безрецидивного периода пациентов и снижение риска развития отдаленных метаста­зов и возникновения новых первичных опухолей. В достижении этих целей многокомпонентное лечение неоспоримо. С другой стороны, хирургия остается единственным возможным методом лечения па­циентов с рецидивами после предшествующей лучевой терапии или химиотерапии.

Роль хирургии области головы и шеи притерпивает синхронные изменения параллельно развитию новых достижений в многокомпо­нентном лечении. Внедрение лучевой и химиотерапии на начальном этапе многокомпонентного лечения позволило снизить радикаль­ность хирургических вмешательств, однако широкие спасительные операции являются приоритетом при лечении рецидивных опухолей после химиолучевой терапии.

Усовершенствования технологий визуализации и навигации, так­же как и развитие робототехники и внутритканевой лучевой терапии расширили роль современного хирурга в лечении опухолей головы и шеи. Аналогично, все чаще применяются минимально инвазив-ные операции при лечении опухолей паращитовидных и щитовидных желез. Применение эндоскопии расширило возможности лазерного удаления опухолей гортани, также как и эндоназальная хирургия оп­тимальна для доступа к опухолевым поражениям центральной части основания черепа. Совершенствование методики гистологического анализа с применением иммуногистохимических техник и генетичес­ких маркеров привело как, к более точной диагностики опухоли, так и к оценке ее генеза и выбора тактики лечение.

Роль хирурга занимает значимое место на протяжении всего сро­ка лечения пациентов с опухолями головы и шеи. Она важна как на этапе постановке правильного диагноза и выборе метода лечения, так и неоценима в лечении послеоперационных осложнений и даль­нейшей реабилитации и паллиативном симптоматическом лечении пациентов.

Прогностические факторы в выборе тактики лечения рака щито­видной железы были определены во многих крупных исследованиях. Выделяются как пациент, так и опухоль ассоциированные факто­ры. Возраст и пол пациента относятся к независимым параметром, влияющим на прогноз. Размер опухоли, гистологическое строение, экстратиреоидное распространение, наличие отдаленных метастазов относятся к опухолевым факторам. На основании данных прогности­ческих факторов были выделены три группы риска. К низкой груп­пе риска относятся пациенты молодого возраста с благоприятными опухоль ассоциированными факторами, к группе высокого риска от­носятся пожилые пациенты с неблагоприятными опухоль ассоцииро­ванными факторами. Молодые пациенты с благоприятными опухоль ассоциированными факторами и пожилые пациенты с неблагоприят­ными относятся к промежуточной группе риска.

Хирургический метод лечения является основным для большинс­тва пациентов низкой группы риска, при этом наблюдается хорошие результаты продолжительности жизни больных. Иногда встречаются метастазы в регионарные лимфатические узлы, и реже локальные рецидивы. Тиреоглобулин сыворотки крови доказал свою эффектив­ность в оценке проведенного лечения и наблюдении за пациентами. Пациентам с малым значением тиреоглобулина и низкой группой рис­ка, лечение радиоактивным йодом не показано. С другой стороны, пациентам с наличием высоких значений тиреоглобулина, свидетель­ствующем об остаточной ткани щитовидной железы либо метаста­тическом поражении, назначение радиойодтерапии может быть эф­фективно. В свою очередь, пациенты промежуточной и высокой групп риска являются кандидатами для облигатной послеоперационной терапии радиоактивным йодом. Пациентам с радиойодрезистентным низкодифференцированным раком щитовидной железы, для дости­жения местного и регионарного контроля рекомендуется проведение наружной лучевой терапии.

Определение остаточной либо рецидивной опухоли выполняется с исследованием уровня тиреоглобулина сыворотки крови и ультра­звукового исследования шеи. С другой стороны, пациенты с низко-дифференцированным раком не демонстрируют высокое значение тиреоглобулина. Диагностика болезни у этих пациентов облегчается с использованием ПЭТ сканирования. Дальнейшее лечение рецидива у пациентов с положительным ПЭТ сканированием, зависит от места и степени распространенности опухоли.

Пациентам с радиойодрезистентным низкодифференцированным раком щитовидной железы, для достижения местного и регионарного контроля рекомендуется либо проведение наружной лучевой терапии, либо добровольное участие в программах и исследованиях использо­вания ингибиторов тирозин-киназы и блокаторов ангиогенеза в качес­тве таргетной терапии.