Первый опыт применения высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой аблации (hifu) в лечении рака простаты.

УДК 616.65-006.6-08:534.292 Оригинальная статья

Первый опыт применения высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой аблации (hifu) в лечении рака простаты.

П.В. Глыбочко - ректор ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава, чл.-кор. РАМН, заведующий кафедрой урологии, доктор медицинских наук, профессор; Р.Н. Фомкин - ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава, НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии, старший научный сотрудник отдела реконструктивной уронефрологии и трансплантации почки, ассистент кафедры урологии, кандидат медицинских наук; А.Н. Понукалин - ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава, НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии, руководитель отдела реконструктивной уронефрологии и трансплантации почки, доцент кафедры урологии, кандидат медицинских наук; Б.И. Блюмберг - ГОУ вПо Саратовский гМу им. В.И. Разумовского Росздрава, НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии, старший научный сотрудник отдела реконструктивной уронефрологии и трансплантации почки, главный уролог Министерства здравоохранения Саратовской области, доцент кафедры урологии, кандидат медицинских наук; А.В. Стативко - Клиническая больница им. С.Р. Миротворцева гОу ВПО Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава, заведующий урологическим отделением.

Для оценки клинической эффективности проведено 40 сеансов HIFU аблации простаты. Средняя частота воздействий - 628±164 импульсов; средний объем тканей, подвергнутых воздействию за 1 процедуру, - 33,8±8,3 см³ (132%) объема простаты; среднее время операции - 150 мин (от 90 до 200 мин). Интраоперационных осложнений во время HIFU аблации не отмечено. В первые дни после сеанса HIFU происходил пик нарастания PSA, а затем в течение 1,5 - 3 месяцев - его снижение. Минимальный уровень PSA (nadir) достигался через 10­12 недель после лечения и составлял от 0,02 до - 2,8 нг/мл в зависимости от стадии заболевания. Уменьшение объема простаты происходило в среднем с 30-го дня послеоперационного периода и продолжалось в течение 6 месяцев, достигая в среднем 50% от исходного объема. Послеоперационный койко-день колебался от 10 до 16 дней и в среднем составил 12±0,8 дней. Таким образом, применение высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой аблации позволяет успешно лечить различные стадии рака простаты, с минимальными побоч­ными эффектами, дает возможность ранней оценки эффективности лечения.

Ключевые слова: HIFU, высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая аблация, рак простаты.

Введение. Рак предстательной железы (РПЖ)   мужчин. В России в 2008 г зарегистрировано 12735

в настоящее время является одним из широко рас-   новых случаев РПЖ, заболеваемость составила 15,7

пространенных злокачественных новообразований у ^{на 100 тысяч мужского населени}Я ^{смертность - 3,9}%- в структуре общей смертности от онкологических за-

выявленных случаев болезни; у 68,5% больных диагностируются местнораспространенные и генерали­зованные формы опухолевого процесса [1].

Одним из основных способов лечения РПЖ на ранних стадиях (Т1-Т2) является радикальная про-статэктомия. Однако эта операция чревата серьез­ными осложнениями, которые могут инвалидизи-ровать пациента, особенно в пожилом возрасте. В настоящее время среди возможных вариантов те­рапии заметную роль приобретают малоинвазивные куративные методики, одной из которых является высокоинтенсивная сфокусированная ультразвуко­вая аблация простаты (HIFU - High Intensity Focused Ultrasound). Данный способ лечения особенно ва­жен для больных пожилого и старческого возраста, желающих получить эффективное лечение при со­хранении достойного качества жизни [2,3,4,5]. В кли­нике урологии Клинической больницы им. С.Р. Ми-ротворцева СарГМУ с февраля 2009 г. для лечения пациентов, больных раком предстательной железы, применяется высокоинтенсивная фокусирован­ная ультразвуковая аблация простаты на аппарате "Ablatherm Integrated Imaging".

Цель исследования: оценить клиническую эф­фективность HIFU аблации при лечении рака про­статы.

Объекты и методы исследования. Работа про­ведена в виде продольного проспективного и ретро­спективного исследования. Объектом исследования явились 40 больных с морфологически доказанным при биопсии РПЖ, находившихся на лечении в клини­ке урологии Клинической больницы имени С.Р. Ми-ротворцева СарГМУ в период с февраля 2009 г. по сентябрь 2009 г., которым проведено 40 сеансов пер­вичного оперативного лечения методом HIFU абла-ции простаты.

Средний возраст пациентов составил 66,3±5,83 года; минимальный возраст - 52 года, максимальный - 94 года. В наиболее зрелом, социально активном возрасте (до 60 лет) находилось 7 пациентов (17,5%), пожилом и старческом возрасте - 33 (82,5%). Группи­ровка пациентов по возрасту проведена на основании периодизации, рекомендованной VII Всесоюзной науч­ной конференцией по проблемам возрастной морфо­логии, физиологии и биохимии (Москва, 1965) (табл.1).

Критерии включения пациентов в исследование. Показания.

1) РПЖ локализованных стадий T1-T2N0M0 у па­циентов с невозможностью выполнения радикаль­ной простатэктомии (тяжелый интеркуррентный фон, возраст больного и т.п.) или в случае отказа больного от «открытого» оперативного вмешательства по тем или иным причинам;

2) местно-распространенный и распространен­ный РПЖ в комбинации с андрогенной депривацией в виде адъювантной или неоадъювантной терапии;

3) рецидив рака предстательной железы после ра­дикальной простатэктомии, лучевой и HIFU терапии.

Критерии исключения из исследования. Противо­показаниями являлись: утолщенная стенка прямой кишки (более 5 мм при трансректальном ультразву­ковом сканировании), пациенты с рецидивом после брахитерапии, выраженный проктит после лучевой терапии, наличие ректоуретральных фистул, про­растание опухолью стенки прямой кишки, наличие инородных тел между простатой и прямой кишкой (металлические клипсы и др.), объем ампулы пря­мой кишки менее 50 см³, отсутствие прямой кишки, наличие при ТРУЗИ гиперэхогенных образований с акустической дорожкой в простате более 5 мм, рас­полагающиеся в периферической зоне.

Всем больным проводилось клиническое обсле­дование, включавшее: сбор анамнеза; исследование общих анализов крови и мочи, уровня сывороточ­ного PSA, биохимического анализа крови; исследо­вание простаты (пальцевое, трансректальное уль­тразвуковое сканирование, магнитно-резонансная томография), ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Для определения распространенности опухолевого процесса и исключения отдаленного метастазирова-ния проводили сцинтиграфию скелета и рентгеногра­фическое исследование легких. При необходимости выполнялась КТ или МРТ брюшной полости и/или малого таза.

Для верификации диагноза выполнялась транс­ректальная мультифокальная биопсия простаты. Больным с местно-распространенным и генерализо­ванным процессом проводилась адъювантная и/или неоадъювантная гормональная терапия в режиме максимальной андрогенной блокады. Объем пред­стательной железы до лечения составлял от 15 до 62,3 см³. Уровень PSA у больных со стадией Т1-Т2 составлял от 5,1 до 26,3 нг/мл, со стадией Т3а^ от 11,0 до 52 нг/мл.

У всех пациентов выявлена сопутствующая пато­логия в виде хронических заболеваний органов ды­хания, сердечнососудистой, пищеварительной, эндо­кринной систем.

Распределение пациентов по стадиям заболева­ния представлено в табл. 2. По степени онкологиче­ского риска (по Д‘Амико А.В. И др., 2003) больные распредилились следующим образом:

1. Локализованный РПЖ (T1-T2N0M0):

• низкий онкологический риск (PSA < 10 нг/мл, Глисон < 6) - 6 пациентов,
• умеренный риск (PSA 10-20 нг/мл, Глисон 6-7) - 19 пациентов,
• высокий риск (PSA > 20 нг/мл, Глисон > 8) - 3 пациента.

2. Местно-распространенный процесс:

• стадия ТЗа - 7 пациентов,
• стадия ТЗЬ - 3 пациента,
• гормонорезистентный РПЖ стадия ТЗЬ - 1 па­циент.

Таблица 1

Группировка пациентов по возрасту

Распределение больных РПЖ в зависимости от стадии

Таблица 2

3. Генерализованный РПж стадия т4 (N+M+) - 1 пациент.

Методика проведения HIFU аблации простаты. Сущность оперативного пособия заключается в воз­действии на ткань предстательной железы сфокуси­рованными ультразвуковыми волнами частотой 3 МГц (HIFU - High Intensity Focused Ultrasound). Операция выполняется в положении больного на правом боку под спинальной анестезией на специально оборудо­ванном столе. Через прямую кишку устанавливается датчик, излучающий высокоинтенсивные, конверги­рующие ультразвуковые волны. Сфокусированные ультразвуковые волны, генерируемые трансдуктором, абсорбируются на площади мишени, оказывая меха­ническое (кавитация) термическое воздействия и не повреждая тканей вне зоны излучения. В определен­ной точке, где происходит фокусирование лучей, на­блюдается повышение локальной температуры (от 85 до 100 ⁰С), что приводит к деструкции клетки и возник­новению эффекта кавитации. За счет термического воздействия на ткань (аблация) в течение нескольких секунд происходит коагуляционный некроз участка ткани с четкими границами. Зона разрушения при каж­дом воздействии составляет - до 26 мм по высоте и 1,7 мм в диаметре. Контроль расстояния между датчиком и стенкой прямой кишки в реальном времени в ком­бинации с автоматической коррекцией расположения фокальной точки позволяют обеспечить безопасное и точное позиционирование. Путем поэтапного воз­действия на всю простату достигается некроз желе­зы с последующим замещением его соединительной тканью, что позволяет ликвидировать патологический процесс и избавить пациента в последующем от при­ема медикаментозных препаратов. Практически всем больным (92,5%) перед сеансом HIFU терапии вы­полнена трансуретральная резекция простаты (тУРП) для уменьшения объема предстательной железы, что делает последующую HIFU терапию более ради­кальной. При необходимости возможно проведение повторного сеанса лечения. Непосредственно после воздействия агрессивных ультразвуковых лучей раз­вивается отек ткани предстательной железы за счет некроза, что требует постоянного отведения мочи. Дренирование мочевого пузыря после сеанса HIFU терапии осуществлялось уретральным катетером.

Послеоперационный период наблюдения за боль­ными составил от 1 до 8 месяцев.

В качестве объективных критериев эффективно­сти проводимого лечения учитывали: степень реали­зации операционной программы, количество интра - и послеоперационных осложнений, длительность операции, сроки пребывания больных в стационаре (послеоперационный койко-день). Онкологический контроль пролеченных пациентов осуществляли с помощью динамического контроля уровня PSA через 1,5; 3; 4,5; 6 и 8 месяцев, трансректального ультра­звукового сканирования простаты спустя 6 и 8 ме­сяцев. Для оценки динамики изменения кровотока в предстательной железе после HIFU в контрольное обследование пациентов была включена эходоппле-рография простаты.

Полученные количественные данные обраба­тывали вариационно-статистическим методом с ис­пользованием пакета прикладных программ «Statis-tica-6». Нормальность распределения оценивали по величине асимметрии ^s) и эксцессы (Ех) и показа­телей их достоверности и т_ех. Для определения достоверности разности средних величин использо­вали критерий Стьюдента и непараметрические ста­тистические критерии серии Вальда-Вольфовица, U-критерий Манна-Уитни и двухвыборочный крите­рий Колмогорова-Смирнова.

Результаты. Всего проведено 40 сеансов HIFU аблации простаты. Средняя частота воздействий - 628±164; средний объем тканей, подвергнутых воздействию, - 33,8±8,3 см³ за 1 процедуру; объем тканей, подвергнутых воздействию высокоинтенсив­ного ультразвука, - 132% объема предстательной железы; среднее время операции - 150 мин (от 90 до 200 мин). Интраоперационных осложнений во время HIFU аблации нами не отмечено. Уретральный кате­тер удаляли через 7 (от 6 до 10) дней после операции. Мочеиспускание у пациентов восстанавливалось к 5-10 дню (в среднем на 6 день) после операции с комбинированным лечением (тУРП + HIFU) и к 14­18 суткам у больных без предварительной тУРП (в среднем к 16-му дню у пациентов, дооперационный объем простаты, которых составлял до 20 см³). Мак­симальная скорость мочеиспускания составляла от 6,0 мл/с до 20,1 мл/с через 2 недели, от 9,0 до 26 мл/с через 1 месяц и от 12,5 до 24 через 4-5 месяцев (табл. 3).

В течение первых дней после удаления уретраль­ного дренажа наблюдалось учащение мочеиспуска­ния, а также императивные позывы у 18% больных. Среди осложнений наиболее серьезным было не­держание мочи 1 и 2 степени (10,5%). Ни у одного больного не наблюдалось тотального недержания мочи. Максимально недержание наблюдалось до 6 месяцев после лечения. У 2 больных спустя 4 и 5 месяцев после операции возникли рубцовые из­менения в уретре, что потребовало проведения эн-доуретротомии. У 1 пациента (2,5%) возникла ин­фекция мочевыводящих путей в виде восходящего пиелонефрита, купированного консервативно, у 5 (12,5%) - непродолжительная гематурия. Отсутствие эректильной функции после лечения, при наличии её до операции, отметили 6 пациентов (15%) из числа неполучавших гормональную терапию, эякуляция от­сутствовала у всех больных.

Среднее время госпитализации составило 7 (от 3 до 14) дней. Послеоперационный койко-день колебался от 10 до 16 дней и в среднем составил 12±0,8 дней (n=40; s=2,4 дней; С/=18,5°%).

В первые дни после сеанса HIFU происходил пик нарастания PSA, а затем в течение 1,5-3 месяцев его снижение. Минимальный уровень PSA (nadir) дости­гался через 10-12 недель после лечения и составлял от 0,02 до - 0,5 нг/мл (медиана - 0,26 нг/мл) (р<0,02). В группе с локализованным РПЖ стадией т1-2 и низ­ким онкологическим риском у 2 больных PSA не пре­вышал 0,05 нг/мл, у остальных 26 - от 0,1 до 0,3 нг/ мл (медиана 0,2 нг/мл). В группе пациентов со сред­ним риском уровень PSA колебался от 0,3 до 0,4 нг/ мл (медиана 0,35 нг/мл) и высоким риском - 0,3 - 0,5 нг/мл (медиана 0,4 нг/мл) (табл. 4, рис. 1).

У больных со стадией т3а, получающих парал­лельно гормональную терапию, значение PSA варьи­ровало от 0,15 до 2,6 нг/мл и в среднем составило 1,3 нг/мл. Пациенты с местно-распространенным и мета­статическим поражением получали неоадъювантную и/или адъювантную гормональную терапию в режи­ме максимальной андрогенной блокады, вследствие чего уровень PSA перед HIFU был у них относитель­но низким. У больных из этой группы динамика зна­чений PSA, несмотря на первоначально достоверное снижение после операции (р<0,05), была подверже­на изменениям и имела тенденцию к постепенному нарастанию (табл. 5, рис. 2).

Рис. 1. Результаты лечения больных с локализованными формами РПЖ методом HIFU

Рис. 2. Результаты лечения больных с локализованными формами РПЖ методом HIFU

Таблица 3

Максимальная скорость мочеиспускания и урофлоуметрический индекс в послеоперационном периоде после HIFU

в комбинации с туРП и монорежиме (Q max, med, мл/сек)

Таблица 4

Результаты лечения больных с локализованными формами РПЖ методом HIFU

Результаты лечения больных с распространенными формами РПЖ методом HIFU

Таблица 5

После тУР простаты и HIFU терапии практически все пациенты переводились в общую палату. Среди нежелательных явлений в послеоперационном пе­риоде у 5% пациентов после HIFU была отмечена незначительная боль и дискомфорт в области про­межности (2 больных), которая не требовала обе­зболивания и проходила на 2 сутки после лечения. Следует отметить, что ни у одного пациента не на­блюдалось ректо-уретральных фистул, ожогов сли­зистой прямой кишки, выраженной гематурии; не по­надобилось экстренных хирургических вмешательств после HIFU терапии.

При эходопплерографии простаты было выявле­но отсутствие сосудистого рисунка при цветном доп-плеровском картировании и увеличение простаты в объеме в среднем на 60% от исходного в первые дни после операции. Уменьшение объема простаты про­исходило в среднем с 30-го дня послеоперационного периода и продолжалось в течение 6 месяцев, до­стигая около 50% от исходного объема.

Обсуждение. Результаты лечения одних из первых 7 больных по поводу РПЖ методом HIFU в клинике урологии Клинической больницы имени С.Р. Миротворцева СарГМУ подтвердили данные зарубежных авторов об обоснованности приме­нения комбинации трансуретральной резекции простаты и HIFU [6,7,8,9]. К нежелательным эф­фектам после HIFU терапии следует отнести на­рушение акта мочеиспускания вследствие отека ткани простаты.

Благодаря точной визуализации области воз­действия и контролю хода лечебного процесса, малой инвазивности, а также высокому уровню безопасности, метод отличается высокой эффек­тивностью и малым количеством осложнений, что позволяет использовать его у пациентов с ослож­ненным соматическим статусом и тех пациентов, у которых простатэктомия не может быть выполнена или сопряжена с большим риском. Преимуществом метода по сравнению с радикальной простатэкто-мией является его малая травматичность; с луче­вой терапией - отсутствие ионизирующего излуче­ния, в связи с чем воздействие происходит только на ткань простаты; с медикаментозным лечением - меньшие финансовые затраты, лечение выпол­няется за один сеанс.

Для более точного определения показаний или противопоказаний к HIFU терапии необходимо пред­варительное полное комплексное инструментально-лабораторное обследование пациента. Мы согласны с мнением большинства специалистов в области HIFU, что не всем больным может применяться HIFU терапия. Из противопоказаний следует отметить большие размеры предстательной железы (более 60 см³). У этих больных, несмотря на предварительную тУР простаты, очень сложно добиться радикально­сти. так же при наличии калькулеза простаты HIFU терапия будет не радикальной в связи с невозмож­ностью прохождения лучей через «твердые» ткани. Предварительная тУРП более чем в 70% позволяет избавиться от акустически твердых участков в про­стате и значительно снижает процент осложнений после лечения, связанных с расстройствами мо­чеиспускания Прогноз лечения зависит от степени онкологического риска, который устанавливается по данным проведенного обследования. Чем меньше агрессия опухоли и её распространенность в проста­те - тем лучше результаты лечения [10].

Заключение. HIFU аблация простаты позво­ляет успешно лечить различные стадии РПЖ, с минимальными побочными эффектами, дает воз­можность ранней оценки эффективности лечения и прогноза в случае рецидива. Сочетание данного метода с тУРП значительно расширяет показания к его применению, при этом количество осложнений не возрастает. Кроме того, ультразвуковая абляция может использоваться как спасительная терапия при рецидивах РПЖ после других методов лече­ния. В случае рецидива РПЖ возможно повторить сеанс HIFU или прибегнуть к иному виду лечения, что является одним из наиболее весомых преиму­ществ HIFU, так как, несмотря на повышение риска развития осложнений, не существует максималь­но переносимых доз УЗ-излучения. Отсутствие серьезных осложнений и низкая частота нежела­тельных эффектов после HIFU-терапии позволя­ют применять этот метод у некоторых пациентов с ПИН высокой градации и высоким риском РПЖ. Несмотря на незначительный срок наблюдения и ограниченное число наблюдений, полученные дан­ные свидетельствуют о том, что ультразвуковая абляция является современным, неинвазивным и безопасным методом лечения РПЖ. Необходимо дальнейшее изучение этой технологии с получени­ем отдаленных результатов лечения.

Библиографический список

1. Рак предстательной железы (компакт-диск) / Н.А. Ло-паткин, А.В. Сивков, О.И. Аполихин и др. - М.: НИИ урологии Минздрава РФ, 2002.

2. Trackless surgery using focused ultrasound: Technique and case report / G.R. Haar, R.L Clarke, M.G. Vaughan, C.R. Hill // Minimal Invasive Ther. - 1991. - № 1. - Р. 13-15.

3. Histological changes in rat liver tumours treated with high-intensity focused ultrasound / L. Chen, I. Rivens, G.R. Haar et al. // Ultrasound Med. Biol. - 1993. - Vol. 19. - 67-74.

4. In vivo effects of high-intensity ultrasound on prostatic adenocarcinoma Dunning R3327 / J.Y. Chapelon, J. Margonari,

F. Vernier et al. // Cancer Res. - 1992. - Vol. 52. - P. 6353­6357.

5. Influence of high-intensity focused ultrasound on the development of metastases / G.O.N. Oosierhof, Е.В. Cornel,

G. A.H.J. Smits et al. // Eur. Urol. - 1997. - Vol. 32. - P. 91-95.

6. Effect of high-intensity focused ultrasound on human prostate cancer in vivo / S. Madersbacher, M. Pedevilla, L. lingers et al. // Cancer Res. - 1995. - Vol.55 (15). - P. 3346 - 3351.

7. High-intensity focused ultrasound and localized prostate cancer: Efficacy results from the European Multicentric study / S. Thuroff, C. Chaussy, G.Vallancien et al. // J. Endourol. 2003. -Vol. 17. - Р. 673-677.

8. High-intensity focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer: 5-year experience / A. Blana, В. Walter, S. Rogenhofer, W.F. Wieland // Urology. - 2004. - Vol. 63 (2). - Р.

297-300.

9. Transrectal high intensity focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer: Factors influencing the outcome / A. Gelet, J.Y. Chapelon, R. Bouvier et al. // Eur. Urol. -2001. - Vol. 40. - Р. 124-129.

10. Results of transrectal focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer (120 patients with PSA < or + 10 ng/ ml / L. Poissonnier, A. Gelet, J.Y. Chapelon et al. // Progr. Urol. -

2003. - Vol. 13 (1). - Р. 60-72.

Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2009. Vol.5. № 4.