РАК ПОЧКИ: ТРАДИЦИОННЫЕ И ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

О.В. Пономарева

Институт экспериментальной

патологии, онкологии

и радиобиологии

им. Р.Е. Кавецкого

НАН Украины, Киев, Украина

РАК ПОЧКИ: ТРАДИЦИОННЫЕ И ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

Резюме. В статье рассмотрены современные принципы лечения при по-чечно-клеточньж карциномах (ПКК). Представлены данные клинических исследований применения интерферона, интерлейкина-2, бевацизумаба и других лекарственных средств. Отмечено преимущество терапии блока-торами ангиогенеза в повышении выживаемости больных. Описан случай проведения комплексного лечения при метастазирующей ПКК с примене­нием химиотерапии и бевацизумаба (Авастина).

Почечно-клеточные карциномы (ПКК; renal cell carcinoma (RCC)) составляют примерно 3% всех солидных злокачественных новообразований у взрослых. ПКК (рак почки (РП)) происходят из клеток почечной паренхимы; наиболее часто (в 70- 80%) отмечают светло-клеточный (непапилляр­ный) тип опухоли (clear-cell RCC) [1, 2, 3].

Для ПКК характерен плохой прогноз: 5-лет­ней выживаемости удается достичь лишь у 40% па­циентов. Подобная статистика связана с тем, что единственным эффективным методом лечения яв­ляется хирургический. ПКК малочувствительны к химиотерапии (ХТ) и практически нечувствитель­ны к радиотерапии (РТ). Некоторые ПКК облада­ют иммуногенностью, что объясняет существова­ние спонтанных ремиссий заболевания, а также в отдельных случаях позволяет получить терапевти­ческий эффект при использовании методов имму­нотерапии (ИТ) [1, 2, 4-9].

Одной из типичных молекулярно-генетических особенностей светлоклеточных ПКК является де-леция хромосомы 3, патогенетически связанная, в частности, с инактивацией опухолевого гена-суп-рессора VHL (хромосомная локализация 3р25-26). Предполагают, что в патогенезе ПКК могут прини­мать участие и другие гены, расположенные в той же хромосоме [12, 13]. Инактивация опухолево­го супрессора VHL вызывает предрасположение к развитию наследуемого синдрома фон Хиппеля - Линдау (характеризуется возникновением опухо­лей различной локализации - гемангиобластом центральной нервной системы, ангиом сетчатки, феохромоцитом, карцином почки, рака поджелу­дочной железы и др.), а также характерна для ряда ненаследственных опухолей. Так, мутации и/или гиперметилирование обоих аллелей VHL отмечают примерно в 80% светло-клеточных ПКК. Ген VHL не имеет гомологов в геноме человека; участвует в регуляции адаптации клетки к условиям гипоксии. Белковый продукт гена VHL (213 аминокислотных остатков) образует комплекс с рядом клеточных белков (включая элонгины А, В, С, куллин, Rbx1), обладающий активностями Е3-убиквитин-лигазы. Специфической мишенью этого комплекса явля­ются транскрипционные факторы (HIF1,HIF2), регулирующие транскрипцию ряда генов-регу­ляторов обеспечения клетки кислородом. В част­ности, гены-мишени фактора HIF1 обеспечивают адаптацию к гипоксии и стимулируют ангиогенез. В присутствии кислорода VHL связывает гидрокси-лированные пролины альфа-субъединицы HIF1, что вызывает убиквитинизацию и деградацию по­следнего. При гипоксии HIF1 не гидроксилируется и не связывается с VHL; в результате этого содер­жание HIF1 повышается, что ведет к повышению транскрипции его генов-мишеней, кодирующих фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), эритро-поэтин, транспортеры глюкозы, гликолитические энзимы, ТФР-а и др. При инактивации VHL клет­ка запускает реакции адаптации к гипоксии даже в том случае, если оксигенация ткани сохраняет­ся на нормальном уровне. В результате определя­ют постоянное аномальное повышение продук­ции многих факторов, в том числе ангиогенных. Последнее, по-видимому, и объясняет образова­ние гемангиом и сильную васкуляризацию других VHL-ассоциированных опухолей, в частности свет­ло-клеточных ПКК [10, 11]. В папиллярных ПКК часто отмечают мутационную активацию тирозин-киназы MET - мембранного рецептора, одним из известных лигандов которой является фактор рос­та гепатоцитов. MET участвует в запуске пролифе-ративных сигнальных каскадов [9].

Полагают, что резистентность ПКК к цитоста-тикам в первую очередь обусловлена активностью гена множественной лекарственной устойчивости MDR1 и высокой экспрессией его трансмембран­ного белка (Р-гликопротеина, Pgp-170), обеспечи­вающего выведение цитотоксических агентов и их активных метаболитов из клетки [14]. Молекуляр-но-генетические особенности ПКК обусловлива­ют такие кинетические характеристики этого вида опухоли, как слабая пролиферативная активность и относительно большое время удвоения, что также способствует низкой чувствительности к консерва­тивным методам противоопухолевого лечения.

Суммированы результаты 83 клинических ис­следований, проведенных в рамках II фазы в раз­

330

ОНКОЛОГИЯ • Т. 9 • № 4 • 2 00 7

личных странах в промежутке с 1983 по 1993 г. [15, 16]. В целом исследовали более 30 цитостатичес-ких препаратов как в режиме монохимиотерапии, так и в комбинациях у 4093 больных с метастати­ческим РП (табл. 1).

Таблица 1

Результаты химиотерапевтического лечения больных с диссеминированным РП [15, 16]

Химиотерапевтические препараты	Количество больных, п	Общий от­вет, %
Препараты растительного происхождения
Винбластин	250	6,4
Этопозид	95	4,0
Виндезин	60	0,0
Винорелбин	38	1,0
Паклитаксел, доцетаксел	51	4,0
Антрациклины и антрацендионы
Доксорубицин, эпирубицин, бисантрон,	808	2,9
митоксантрон
Алкилирующие соединения
Ифосфамид, циклофосфамид, мелфалан,	584	2,6
производные нитрозомочевины
Структурные аналоги пиримидина
Флуороурацил, фтордиоксиуридин, гемцитабин, азацитидин	760	12,0

Продемонстрирована низкая специфичес­кая активность ХТ у данной категории больных. Средняя частота достижения объективного отве­та (ОО) на лечение составила 4% (0,0-6,4%), наи­более эффективными оказались структурные ана­логи пиримидина. В последнее время сообщается [5] об интересных результатах при использовании гемцитабина отдельно или в комбинации с капе-цитабином: 60 больных получали лечение гемци-табином (1000 мг/м² 1-, 8-й и 15-й дни) и капе-цитабин (830 мг/м² 2 раза в день 1-21-й дни каж­дые 4 нед) до признаков прогрессирования или токсичности. Частота ОО - 12%, стабилизации (Ст) - 59%; медиана продолжительности жизни (МПЖ) - 13,6 мес. Некоторые исследователи [18] пытались преодолеть химиорезистентность ПКК за счет поддержания постоянных концентраций ци-тостатиков путем их длительных внутривенных ин-фузий и использования циркадного ритма введе­ний. Больные получали 0,15 мг/кг/сут фтордиок-сиуридина (FUDR) в виде постоянных инфузий в течение 14 дней, причем большую часть (68%) су­точной дозы вводили в промежутке от 15 до 21 ч. Полные и частичные ремиссии (ПР, ЧР) зарегис­трированы у 13 (23%) из 56 пациентов. При оди­наковой эффективности в сравнении со стандарт­ным режимом непрерывных инфузий тех же доз препарата, токсичность циркадного метода введе­ния FUDR оказалась значительно ниже. Однако по­следующие попытки воспроизвести эти результа­ты не имели успеха. В большинстве исследований эффективность FUDR не превышала 14% [17-21] и к настоящему моменту использование структур­ных аналогов пиримидина (5-FU, FUDR) счита­ется целесообразным только в схемах химиоим-мунотерапии.

В настоящее время поиск путей повышения эф­фективности ХТ ведется в двух направлениях: раз­работка новых противоопухолевых препаратов,

ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ

обладающих слабым сродством к Рgp и соответст­венно высокой способностью аккумулироваться внутри опухолевых клеток; использование цитоста-тиков в комбинации с препаратами, блокирую­щими выведение первых из клетки, за счет кон­курентного связывания Рgp. На настоящем этапе результаты использования таких комбинаций огра­ничиваются лишь данными исследований, прово­димыми в рамках I фазы.

Опираясь на сведения о наличии рецепторов прогестеронов и эстрогенов в ткани ПКК, изуча­ли эффективность гормональных препаратов, в частности прогестинов и антиэстрогенов, у паци­ентов с диссеминированным РП. Положительный лечебный эффект был зарегистрирован только у 2-5% больных вне зависимости от уровня рецеп­торов стероидных гормонов в первичной опухоли [22, 23]. При лечении высокими дозами тамокси-фена (100 мг/м² в сутки) отмечен только 1 (2%) слу­чай ЧР в группе из 62 больных [24]; зафиксировано 1 случай ПР (2,8%) и 5 случаев ЧР (13,9%) при ле­чении 36 пациентов с распространенным РП [26]. В других исследованиях частота ОО при назначе­нии высоких доз антиэстрогенов колеблется от 5 до 12%, составляя в среднем 6,9% [25]. В целом боль­шинство исследователей признают этот вид тера­пии при ПКК малоэффективным.

ИТ на протяжении двух последних десятиле­тий считается основным методом лечения рас­пространенных форм ПКК. Выделяют следующие ИТ-подходы: неспецифическая ИТ с использо­ванием цитокинов и других модификаторов био­логических реакций; адоптивная клеточная ИТ с применением аутолимфоцитов (ALT), лимфокин-активированных киллеров (LAK), туморинфильт-рирующих лимфоцитов (TIL); специфическая ИТ, включающая в себя вакцинотерапию и терапию мо-ноклональными антителами (МкАТ); генная те­рапия; миниаллогенная трансплантация стволо­вых клеток.

Рекомбинантный интерферон альфа (ИФ аль­фа) при метастатическом РП оценивали во мно­гих международных клинических исследовани­ях (табл. 2).

Таблица 2

Эффективность рекомбинатного ИФ альфа при метастатическом РП

Источник информации	Дозы препара­та (млн МЕ)	Схема лечения	Число больных	ПР + ЧР, n (%)
Einzig, et al.	3-36	1 раз/сут	62	7 (11,0)
Schnall, et al.	3-36	1 раз/сут	22	1 (5,0)
Umeda, et al.	6-10	3-5 раз/нед	45	8 (18,0)
Muss, et al.	3-5	3 раза/нед	51	5 (10,0)
Figlin, et al.	3-36	1-5-й день	19	5 (26,0)
Otto, et al.	1	3 раза/нед	42	7 (17,0)
Fossa, et al.	18	3 раза/нед	53	6 (11,0)
Negrier, et al.	18	3 раза/нед	147	11 (7,0)
Motzer, et al.	3-6-9	1 раз/сут	145	9 (6,0%)

Эффективность различных режимов колеблет­ся от 5 до 26%, составляя в среднем 10%. Проана­лизированы [27] отдаленные результаты лечения ИФ альфа-2а 159 больных, включенных в 3 клини-

ОНКОЛОГИЯ • Т. 9 • № 4 • 2007

331

В ЗГЛЯ Д Н А П Р О БЛЕ М У

ческих исследования. При этом ОО составил 11%, средняя продолжительность положительного ле­чебного эффекта - 11,4 мес и МПЖ - 12,2 мес. Результаты метаанализа [28], продемонстрировали 15% среднюю эффективность ИФ альфа при лече­нии 1600 пациентов.

Продемонстрирована также убедительная эф­фективность у больных диссеминированным ра­ком почки ИЛ-2 (табл. 3).

Таблица 3

Эффективность монотерапии ИЛ-2 у больных с диссеминированным РП [29]

Метод введения ИЛ-2	Количество больных	ПР, n (%)	ЧР, n (%)	ОО, %
Болюсное введение	733	38 (5,2)	83 (11,3)	16,5
Длительная внутривенная инфузия	791	21 (2,7)	86 (10,9)	13,5
Подкожное введение	190	6(3,2)	29 (15,3)	18,5
Всего	1714	65 (3,8)	198 (11,6)	15,4

Метаанализ результатов 9 исследований мо­нотерапии ИЛ-2 РП [29] продемонстрировал сле­дующее: частота ОО при подкожном применении ИЛ-2 у 190 больных составила 18%, средняя про­должительность лечебного эффекта варьировала от 9 до 31 мес; при применении ИЛ-2 как в виде бо-люсных, так и непрерывных внутривенных инфу-зий показана сопоставимая эффективность этих режимов. На основании данных рандомизиро­ванного исследования, проведенного для сравне­ния различных дозовых режимов болюсных ин-фузий ИЛ-2, сделан вывод о сравнимой эффек­тивности низких и высоких доз этого цитокина в отношении как непосредственных, так и отдален­ных результатов [30]. Низкодозовые режимы луч­ше переносились и индуцировали значительно меньшую токсичность. В последние годы актив­но изучается комбинация ИФ альфа и ИЛ-2 в ле­чении диссеминированной ПКК. Теоретической предпосылкой к этому послужили данные пред-клинических испытаний, которые продемонстри­ровали синергизм в противоопухолевом действии цитокинов, хотя точный механизм его остается до конца не изученным. Изучают также различные сочетания цитостатических агентов и цитокинов. Исследовали комбинацию ИЛ-2, ИФ альфа и флу-ороурацила (ФУ) у пациентов с распространен­ным РП; дизайн исследований отличался болюс-ным либо пролонгированным режимом введения ФУ [31, 32]. ОО составил 33 и 38% соответствен­но; отдаленные результаты терапии также оказа­лись высокими: 5-летняя выживаемость для груп­пы с относительно благоприятным прогнозом (n = 53) составила 40%, с умеренным (n = 132) и с пло­хим прогнозом (n = 61) - 11 и 0% соответствен­но. Продолжительность ПР и ЧР у 5% больных была более 5 лет. В настоящее время особую акту­альность приобретает вопрос совершенствования иммунотерапевтических комбинаций за счет ис­пользования новых лекарственных средств, спо­собных модулировать противоопухолевое действие цитокинов. Данные доклинических испытаний продемонстрировали возможную эффективность 13-цис-ретиноевой кислоты.

В литературе встречаются сообщения о резуль­татах клинического применения противоопухоле­вых вакцин у больных с РП. Так, при проведении после радикальной нефрэктомии адъювантной вак­цинотерапии аутологичными облученными опухо­левыми клетками выживаемость больных оказалась достоверно более высокой (р = 0,0007) в сравне­нии с исторической контрольной группой, не по­лучавшей специфической адъювантной терапии [33]. В рамках I фазы изучали токсичность и раз­личные дозовые режимы вакцинации больных ме­тастатической ПКК с использованием генетически модифицированных облученных опухолевых кле­ток [ 34]. Разработка основана на результатах докли­нических исследований, показавших возможность усиления специфического противоопухолевого им­мунитета при вакцинации аутологичными опухо­левыми клетками, которые приобрели способность вырабатывать различные цитокины вследствие вве­дения ex vivo в геном этих клеток соответствующих генов. Изучается возможность использования денд­ритных клеток (DC) в вакцинотерапии больных с ПКК. И хотя подобный тип вакцин изучается пока только в рамках I фазы клинических исследований, на сегодняшний день уже есть сообщения о ПР и ЧР при другой иммуногенной опухоли - диссе-минированной меланоме [35]. Одно из наиболее перспективных направлений ИТ солидных опухо­лей, резистентных к другим видам лечения, - ал-логенная трансплантация стволовых клеток, вы­зывающая развитие реакции «трансплантат против хозяина». При этом используют немиелоаблатив-ные методики, позволяющие оказать достаточное для проведения аллогенной трансплантации имму-носупрессивное действие без угнетения собствен­ного кроветворения реципиента. По данным [36] частота ОО у пациентов с диссеминированным РП достигает 53%; основным лимитирующим факто­ром является высокая токсичность, приводящая к летальности в 12-30% случаев [37].

Молекулярно-биологические особенности опу­холевых клеток РП, описанные выше, позволили оценить VEGF как перспективную мишень тера­певтического воздействия при этом заболевании, в частности, при разработке антиангиогенных про­тивоопухолевых стратегий. Установлено, что фак­тор роста эндотелия сосудов VEGF является од­ним из наиболее сильнодействующих промоторов ангиогенеза; установлено, что именно он является главным регулятором неоваскуляризации опухолей (в частности РП). Экспрессия VEGF опосредовано зависит от активности гена-супрессора VHL, регу­лируется цитокинами, другими факторами роста, гормонами, гипоксией [38, 39, 40].

К настоящему времени известно более 20 инги­биторов ангиогенеза, подразделяющихся на 4 груп­пы по механизму действия: препараты, которые

332

ОНКОЛОГИЯ • Т. 9 • № 4 • 2 00 7

блокируют расщепление внеклеточного матрикса; непосредственно ингибирующие пролиферацию эндотелиальных клеток; блокирующие активаторы ангиогенеза; ингибирующие специфическую эндо-телиальную сигнализацию. Из 3-й группы в настоя­щее время интенсивно исследуются клинически различные препараты, нацеленные на регулятор-ный путь с участием VEGF; в частности, нейтра­лизующие VEGF, а также воздействующие на его рецепторы на мембранах клеток-мишеней. В пер­вых работах изучались средства с множественными (смешанными) противоопухолевыми и антиангио-генными механизмами действия. В последующем были разработаны средства, действие которых бо­лее специфично (табл. 4). В доклинических моде­лях применение нейтрализующих VEGF антител приводило к выраженному подавлению роста че­ловеческих опухолевых ксенотрансплантатов и мо­дельных метастатических опухолей [41, 42]. Эффек­тивность МкАТ к VEGF (бевацизумаб (Авастин, Ф.Хоффманн-Ля Рош)) изучали в исследовании II фазы с участием 116 больных с прогрессирую­щим после лечения ИЛ-2 метастатическим светло-клеточным РП [44]. На фоне терапии бевацизума-бом в высокой дозе в 10% случаев достигнули ЧР и зафиксировали достоверное увеличение време­ни до прогрессирования при сравнении с плацебо (4,8 против 2,5 мес, р < 0,001). Случаев угрожаю­щих жизни токсических эффектов и смертельных

ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ

исходов, связанных с приемом бевацизумаба, не от­мечали. Полученные результаты свидетельствуют, что блокада VEGF приводит к невысокому уровню ОО, но замедляет прогрессирование заболевания (увеличение времени до прогрессирования). По сравнению с больными, принимавшими плацебо, отмечено достоверное замедление роста опухоли (оценка производилась на 13-й неделе) как у па­циентов, которые принимали бевацизумаб в невы­соких (р = 0,018) и высоких дозах (р < 0,0001) [45]. У пациентов, получавших бевацизумаб в невысо­ких дозах, рост опухоли был более выраженным по сравнению с группой терапии препаратом в высо­кой дозе (р < 0,0001). Разницы в общей выживае­мости в исследуемых группах не отмечалось.

Еще одним исследованием у больных с метаста­тическим РП является использование комбинации бевацизумаба и эрлотиниба (ингибитор тирозинки-назного рецептора эпидермального фактора роста (ЭФР)) [46]. Целесообразно отметить, что отдельно бевацизумаб и гефитиниб (другой ингибитор тиро-зинкиназного рецептора ЭФР) продемонстрирова­ли низкую эффективность при лечении пациентов с метастатическим РП (частота ОО менее 10%) [47]. Бевацизумаб ввводили в дозе 10 мг/кг в/в каждые 2 нед и эрлотиниб в дозе 150 мг внутрь ежедневно. Лечение проводили больным с прогрессировани-ем после проведения не более чем одного режима ИТ или другого системного лечения. ЧР зарегист-

Таблица 4

Эффекты применения ингибиторов ангиогенеза при метастатическом РП

Средство        I               Клиническое действие               I Побочные эффекты I Последующие разработки при РП
Средства со смешанным анти-VEGF действием
Талидомид	ЧР 5,2% (9 исследований). Преимущества в выживаемости при комбинации с ИФ в лечении больных с метастатическим РП	Нейропатия, слабость, запор	Неизвестно
АЕ-941	ОО 9% при монотерапии. Преимущества в выживае­мости больных с рефрактерным к цитокинотерапии РП	Изменение вкуса, анорексия, отеки	Отсутствуют
НейтрализующиеVEGF антитела
Бевацизумаб	ЧР 10%; увеличение времени до прогрессирования по сравнению с плацебо (4,9-2,5 мес соответствен­но) у больных с рефрактерным к лечению РП	Гипертензия, протеин-урия	III фаза исследования (ИФ по сравне­нию с ИФ + бевацизумаб) у пациен­тов с нелеченным метастатическим РП. II фаза исследования (бевацизумаб + плацебо по сравнению с бевацизумаб + эрлотиниб) у больных с нелеченным метастатическим РП
VEGF-вловушка»             Отсутствовал ОО в I фазе исследования у больных с ранее леченным метастатическим РП		Гипертензия, Неизвестно протеинурия
Ингибиторы рецептора VEGF
SU011248	ЧР 24% (согласно критериям REGIST)	Слабость/астения, тошнота, диарея, стоматит, лимфопения	III фаза исследования (ИФ по сравне­нию с SU011248) у больных с нелечен-ным метастатическим РП. II фаза исследования монотерапии у больных с рефрактерным к цитокино­терапии РП
PTK787/Zk222584	ЧР 5% (согласно критериям SWOG)	Тошнота, слабость, рвота	II фаза рандомизированного исследо­вания (РТК787 по сравнению с RAD-001 по сравнению с PTK787 + RAD-001) у больных с рефрактерным к цитокино­терапии РП
BAY 43-9006	У 25% больных было достигнуто уменьшение > 25% величины опухоли при двухмерном исследовании	Ладонно-подошвенный синдром, сыпь, слабость, диарея, гипертензия	III фаза исследования BAY 43-9006 по сравнению с плацебо у больных с реф­рактерным к цитокинотерапии РП. II фазы исследования BAY 43-9006 + цитокины у больных с ранее леченным метастатическим РП

REGIST - критерии оценки ответа при лечении солидных опухолей; SWOG - юго-западная онкологическая группа.

ОНКОЛОГИЯ • Т. 9 • № 4 • 2007

333

В ЗГЛЯ Д Н А П Р О БЛЕ М У

рирована у 21% больных, Ст - у 66%. Без призна­ков прогрессирования получают лечение 50% па­циентов в течение 1 года. Основными проявлени­ями токсичности 3-4-й степени является кожная сыпь (13%), диарея (10%), тошнота и рвота (10%), повышение АД (8%) и кровотечения (5%). Авторы считают, что комбинация бевацизумаба и эрлоти-ниба обладает выраженной противоопухолевой ак­тивностью и нуждается в дальнейшем изучении у пациентов с метастатическим РП [49]. Опублико­ваны результаты ряда исследований, направленных на изучение эффективности и побочных эффектов бевацизумаба в комбинации с ИФ [48, 49].

Внедрены в клиническую практику 2 ингиби­тора тирозинкиназной активности - сорафениб и сунитиниб. Тирозинкиназы обеспечивают многие этапы передачи пролиферативного сигнала, инду­цированного связыванием рецептора VEGF [50]. В исследовании II фазы сорафениб продемонстри­ровал эффективность и приемлемый профиль ток­сичности и переносимость при РП. В большом ис­следовании III фазы, включившем 903 пациента, сорафениб приводил к уменьшению размеров опу­холи у большинства пациентов и достоверно повы­шал выживаемость без прогрессирования (с 12 до 24 нед по сравнению с плацебо, р < 0,0001). В 2 ис­следованиях эффективности сунитиниба II фазы отмечена высокая частота ОО (40%) и длительная продолжительность (8 мес) жизни без признаков прогрессирования в группе пациентов, рефрак­терных к цитокинотерапии. В рандомизированном исследовании III фазы сунитиниб продемонстри­ровал достоверное преимущество перед ИФ аль­фа в отношении выживаемости без прогрессирова-ния (5 и 11 мес соответственно) [51]. Ингибитор тирозинкиназы AG013736 позволил добиться вы­сокой частоты ОО (46%) при диссеминированном РП. Темсиролимус - ингибитор mTOR, действую­щий непосредственно на выработку HIF, проде­монстрировал преимущество выживаемости по сравнению с ИФ в группе плохого прогноза [52]. Приведенные литературные данные, безусловно, подчеркивают интерес к проблеме лечения при ме-тастазирующем РП. Интерес этот тем более зна­чителен, чем выше степень сложности решаемой задачи - повышение продолжительности жизни при сохранении ее качества у больных с распро­страненным опухолевым процессом, который яв­ляется классическим примером химиорезистент-ности. Сведения, опубликованные в литературе по­следнего десятилетия, демонстрируют неуклонное постепенное движение к успеху в борьбе со злока­чественными опухолями почки. Успехи эти опира­ются в первую очередь на достижения фундамен­тальной науки, которая в последние годы все бо­лее находит подтверждение стратегии сдерживания опухолевого процесса в рамках параметров стаби­лизации. Повышение степени агрессивности ци-тотоксической терапии в лечении химиорезистент­ных состояний в большинстве случаев приводит к увеличению токсичности без возрастания эффек­тивности, а также потенцированию в опухолевом субстрате параметров приобретенной лекарствен­ной устойчивости. С таких позиций целенаправ­ленная терапия молекулярного действия (targeted therapy) имеет наибольший потенциал, и все по­лученные в результате многочисленных клиничес­ких исследований данные подтверждают возмож­ность повышения продолжительности жизни при сохранении ее качества, статуса по шкале ECOG, социальной адаптации и, нередко, работоспособ­ности у пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований. Приведенный ниже клинический случай - иллюстрация к тако­му утверждению.

Пациентка L., 65 лет; диагноз рака левой поч­ки установлен в 2003 г. Произведена паллиативная нефрэктомия с последовательным удалением соли-тарного метастаза в головном мозгу. Получала ре-комбинатный ИФ альфа-2 в дозе 6 млн ЕД 3 раза в неделю на протяжении 6 мес до прогрессиро-вания заболевания - появления множественных очагов метастатического поражения в легких. Ле­чение сопровождалось токсическими проявлени­ями по типу гриппоподобного синдрома, депрес­сивных состояний; качество жизни ухудшилось, работоспособность на данном этапе была практи­чески утрачена. Начат курс эрлотиниба (150 мг/сут на протяжении 4 мес) - стабилизация процесса, однако после 3 мес применения появились при­знаки токсичности - сыпь на коже туловища и верхних конечностей (II ст. по NCI CTC), боли в грудной клетке, одышка. После 4 мес лечения за­фиксированы признаки прогрессирования основ­ного заболевания - увеличение количества и раз­меров очагов метастатического поражения в лег­ких. Трудоспособность существенно ограничена. Произведено изменение лечебной тактики, начат курс монохимиотерапии капецитабином (2,5 г/м² в сутки). Отмечена положительная динамика про­цесса в легких после 1-го курса (3 двухнедельных цикла): уменьшилось число, плотность и размеры очагов в легких. После 2-го курса положительная динамика усилилась, но на фоне 2-го цикла 2-го курса появились и нарастали признаки ладонно-подошвенного синдрома (II ст. по NCI CTC), диа­рея (II ст. по NCI CTC), астенический синдром, потеря аппетита, тошнота (III ст. по NCI CTC). Трудоспособность ограничена, к концу курса - су­щественно. В начале 3-го курса появились клини­ческие признаки прогрессирования процесса, под­твержденные данными компьютерной томографии (КТ) (рисунок, а). Начат курс лечения бевацизума-бом (Авастин) - 10 мг/кг 1 раз в 2 нед. Лечение про­должается на протяжении 8 мес. Переносимость препарата удовлетворительная, отмечают апери­одические выделения с примесью крови из носо­вых ходов (появились после 7-го введения). Других

отклонений в состоянии и самочувствии, связан­ных с лечением, нет. Трудоспособность практичес­ки восстановлена. КТ органов грудной и брюшной полости производится 1 раз в 3 мес; новых очагов нет, размеры очагов метастатического поражения в легких удерживаются в пределах параметров ста­билизации процесса (рисунок, б).

Рисунок. Метастатическое поражение легкого по дан­ным КТ: а - до начала лечения бевацизумабом; б - спус­тя 6 мес

Таким образом данные литературы и собствен­ное наблюдение свидетельствуют об эффективнос­ти и безопасности бевацизумаба (Авастин, Ф.Хофф-манн-Ля Рош) в лечении больных с метастазирую-щим РП.

литература

1. Martel CL, Lara PN. Renal cell carcinoma: current status and future directions. Crit Rev Oncol Hematol 2003; 45: 177-90.

2. Motzer RJ, Bacik J, Mazumdar M. Prognostic factors for survival of patients with stage IV renal cell carcinoma: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience. Clin Cancer Res 2004; 10 (18 Pt 2): 6302S-3S.

3. Pantuck AJ, Zeng G, Belldegrun AS, Figlin RA. Pathobiology, prognosis, and targeted therapy for renal cell carci­noma: exploiting the hypoxia-induced pathway. Clin Cancer Res 2003; 9: 4641-52.

4. Atkins MB, Avigan DE, Bukowski RM, et al. Innovations and challenges in renal cancer: consensus statement from the first international conference. Clin Cancer Res 2004; 10 (18Pt2):

6277S-81S.

5. Atkins MB, Regan M, McDermott D. Update on the role of interleukin 2 and other cytokines in the treatment of patients with stage IV renal carcinoma. Clin Cancer Res 2004;

10 (18Pt2): 6342S-6S.

6. Kim HL, Belldegrun AS, Figlin RA. Immune gene therapy for kidney cancer: the search for a magic trigger. Mol Ther 2003; 7: 153-4.

7. Lam JS, Belldegrun AS, Figlin RA. Tissue array-based pre­dictions of pathobiology, prognosis, and response to treatment for renal cell carcinoma therapy. Clin Cancer Res 2004; 10

(18Pt2): 6304S-9S.

8. Linehan WM, Vasselli J, Srinivasan R, et al. Genetic basis of cancer of the kidney: disease specific approaches to therapy. Clin Cancer Res 2004; 10 (18 Pt 2): 6282S-9S.

9. Linehan WM, Zbar B. Focus on kidney cancer. Cancer Cel 2004; 6: 223-8.

ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ

10. Bodmer D, van den Hurk W, van Groningen JJ, et al.

Understanding familial and non-familial renal cell cancer. Hum

Mol Genet 2002; 11: 2489-98.

11. Kaelin WG Jr. The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene and kidney cancer. Clin Cancer Res 2004; 10 (18 Pt 2):

6290S-5S.

12. Имянитов ЕН, Хансон КП. Молекулярные аспекты патогенеза первично-множественных опухолей. Рос онкол журн 1998; (5): 47-51.

13. Имянитов ЕН. Эпидемиология и биология опухолей почки. Практ Онкол 2005; 6 (3): 137-40.

14. Kakehi Y, Kanamuru H, Yoshida O, et al. Measurement of multidrug-resistance messenger RNA in urogenital cancers; elevated expression in renal cell carcinoma is associated with intrinsic drug resistance. J Urology 1988; 139: 862-5.

15. Yagoda A. Phase 11 cytotoxic chemotherapy trials in RCC: 1983-1988. Prog Clin Biol Res 1990; 350: 227-41.

16 . Yagoda A, Petrylak D, Thompson S. Cytotoxic chemotherapy for advanced renal cell carcinoma. Urol Clin N Am 1993; 20: 303.

17. Punt CJ, Voest EE, Tueni E, et al. Phase IB study of

doxoru-bicin in combination with the multidrug resistance agent S9788 in advanced colorectal and renal cell cancer. Br J Cancer

1997; 76 (10): 1376-81.

18. Hrushesky ШМ, von Roemeling R, Lanning RM, Rabatin JT. Circadian-shaped infusions of floxuridine for progressive metasta-ic RCC. J Clin Oncology 1990; 8:

1504-13.

19. Dexeus FH, Logothetis CJ, Sella A, et al. Circadian infusion of floxuridine in patients with metastatic renal cell carci-noma. J Urology 1991; 146: 709-13.

20. Sampaio C, Olencki T, Murthy G, et al. Phase II trial of circadian infusion of the antimetabolite floxuridine in patients with metastatic RCC. J Inf Chemotherapy 1994; 4: 100-3.

21. Damascelli B, Marchiano A, Spreafico C, et al. Circadian continuous chemotherapy of renal cell carcinoma with implantable progpammable infusion pump. Cancer 1990;

66: 237-41.

22. Linehan WM, Shipley W, Parcinson D. Cancer of the kidney and ureter. Cancer: principles and practice of oncology.

Philadelphia: J B Lippincott Co, 1993: 1023-51.

23. Nelson KA, Wallenberg JC, Todd MB. High dose

intravenous therapy with beta-interferon in patients with renal cell cancer. Proc Am Assoc Cancer Research 1989; 30: 260.

24. Shomburg A, Kirchner H, Fenner M, et al. Lack of therapeutic efficacy of tamoxifen in advanced renal cell carcinoma. Eur J Cancer 1993; 29A: 737-40.

25. Dea MJ, Zincke H, Utz DC, Bernatz PE. The treatment of RCC with solitary metastasis. J Urology 1978; 120: 540-2.

26. Gershanovich M, Moiseyenko V, Vorobjev A, et al. High-dose toremifene in advanced renal-cell carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol 1997; 39: 547-51.

27. Minasian LM, Motzer RJ, Gluck L, et al. Interferon alfa-2a in advanced RCC: treatment results and survival in 159 patients with long-term follow-up. J Clin Oncol 1993; 11:

1368-75.

28. Savage PD, Muss HB. Renal cell cancer. Philadelphia: J.B. Lippincott Co: 1995: 373-87.

29. Bukowski RM. Natural history and therapy of metastatic renal cell carcinoma. The role of interleukin-2. Cancer 1997;

80: 1198-220.

30. Yang JC, Rosenberg SA. An ongoing prospective randomized comparison of interleukin-2 regimens for the treatment of metastatic renal cell cancer. Cancer J Sci Am

1997; 3: 79-84.

31. Kirchner H, Buer J, Atzpodien J, et al. Risk and long-term outcome in metastatic renal cell carcinoma patients receiving subcutaneous interleukin-2, interferon-alfa2A and iv 5-fluorouracil. Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17: 1195

32. Allen M, Vaughan M, Johnston S, et al. Protracted venous infusion 5-FU in combination with subcutaneous IL-2 and alpha interferon in patients with metastatic renal cell cancer: a phase II study. Proc Am Soc Lin Oncol 1999; 18: 1274.

33. Repmann R, Wagner S, Richter A. Adjuvant therapy of renal cell carcinoma with active-specific-immunotherapy using autolo-gous tumor vaccine. Anticancer Research 1997;

17: 2879-82.

34. Simons JW, Jaffe EM, Weber CE, et al. Bioactivity of

autolo-gous irradiated renal cell carcinoma vaccines generated by ex vivo granulocyte-macrophage colony-stimulating factor gene transfer. Cancer Research 1997; 57: 1537-46.

35. Nestle F, Alijagic S, Gilliet M, et al. Vaccination of melanoma patients with peptide - or tumor lysate-pulsed

dendritic cells. Nat Med 1998; 4 (3): 328-32.

36. Childs RW, Contentin N, Bacheci E, et al. Regression of metastatic renalcell carcinoma after nonmyeloablative allogenic peripheral blood stem cell transplantation. New Engl J Med

2000; 33: 75075.

37. Keane T, Gilatt D, Evans CP, et al. Current and Future Trends in the Treatment of Renal Cancer. Eur Urol Suppl 2007;

(6): 374-84.

38. Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogemc switch during tumongenesis.

Cell 1996; 86: 353-64.

39. Kerbel R, Folkman J. Clinical translation of angiogenesis

inhibitors. Nat Rev Cancer 2002; 2: 727-39.

40. Ferrara N, Alitalo К. Clinical applications of angiogemc growth factors and their inhibitors. Nat Med 1999; 5:

1359-64.

41. Lin YS, Nguyen C, Mendoza JL, et al. Preclimcal pharmacoki-netics, interspecies scaling, and tissue distribution of a humanized monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor J Pharmacol Exp Ther 1999; 288: 371-8.

42. Mordenti J, Thomsen K, Licko V, et al. Efficacy and concentration-response of munne anti-VEGF monoclonal antibody in tumor-bearing mice and extrapolation to humans Toxicol Pathol 1999; 27: 14-21.

43. Rini BI, Small EJ. Biology and Clinical Development of Vascular Endothelial Growth Factor - Targeted Therapy in Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23 (5): 1028-43.

44. Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003; 349

(5): 427-34.

45. Elaraj DM, White DE, Steinberg SM, et al. A pilot study of antiangiogenic therapy with bevacizumab and thalidomide in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Immunother

2004; 27 (4): 259-64.

46. Kohzoh Imai, Akinori Takaoka. Comparing Antibody and Small-Molecule Therapies for Cancer. Nat Rev Cancer

2006; 6 (9): 714-27.

47. Ramsey S, Aitchison M. Treatment for Renal Cancer: Are We Beyond the Cytokine Era? Nat Clin Pract Urol 2006;

3 (9): 478-84.

48. Roncone D, Satoskar A, Nadasdy T, et al. Proteinuria in a Patient Receiving Anti-VEGF Therapy for Metastatic Renal Cell Carcinoma. Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3 (5): 287-93.

49. Hainsworth JD. The Emerging Role of Targeted Therapy in the Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma. Medscape Hemato-Oncol 2005; 8 (1): 75-83.

50. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in

Advanced Clear-Cell Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med

2007; 356 (2): 203.

51. Sunitinib MP. Helpful in Metastatic Renal Cancer, Potential in Refractory Non-Small Cell Lung Cancer. ASCO 42nd Annual Meeting: Abstracts LBA-3 and 7001.

52. Gandey А. More Data Supporting Temsirolimus in Advanced Kidney Cancer. ASCO 43rd Annual Meeting: Poster discussions 5033 and 5049.