ЦИТОРЕДУКТИВНАЯ НЕФРЭКТОМИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ СВЕТЛОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ПОЧКИ

ЦИТОРЕДУКТИВНАЯ НЕФРЭКТОМИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ СВЕТЛОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ПОЧКИ

Резюме. Оценена продолжительность жизни пациентов с метастати­ческим светлоклеточным раком почки, пролеченных в объеме циторедук-тивной нефрэктомии, с последующей интерферонотерапией, по сравне­нию с пациентами, которым удаление почки с опухолью не проводили. Для пациентов с метастатическим светлоклеточным раком почки циторе-дуктивная нефрэктомия является операцией выбора, удлиняющей жизнь и повышающей качество жизни. Медиана выживаемости (МВ) пациентов после нефрэктомии и адъювантной интерферонотерапии в нашем наблю­дении составила 24,1 мес (3-84мес), МВ пациентов, которым проводили интерферонотерапию без нефрэктомии, - 10мес (3-17 мес).

Рак почки (РП) занимает 3-е место по распростра­ненности среди онкоурологических заболеваний, усту­пая новообразованиям предстательной железы и моче­вого пузыря. В 2007 г. в Украине было выявлено 4860 новых случаев РП. Мужчины болеют в 1,5 раза чаще, чем женщины. Среди впервые заболевших РП IV ста­дии был диагностирован у 21,4% пациентов. В Киеве в 2007 г. было выявлено 310 пациентов с РП, из которых IV стадию имели 14,1% (44 пациента) [2]. Следует отме­тить, что к IV стадии относятся пациенты как с местно-распространенным (Т4), так и с процессом любой рас­пространенности (любой Т), но наличием отдаленных метастазов (М1). Пациенты с метастатическим РП за­ведомо имеют пессимистический прогноз в отношении выживаемости. Медиана выживаемости (МВ) составля­ет в среднем 7 мес со дня установления диагноза.

Долгое время вопрос целесообразности хирургиче­ского лечения пациентов стадии рТ4 оставался про­тиворечивым. В то же время отдельные зарубежные и отечественные авторы доказывают преимущества хи­рургического удаления первичной опухоли и одновре­менного иссечения метастазов (Мт), проводимого до или после системной терапии. Современные знания биологии опухоли, а также успехи целенаправленной терапии молекулярного действия и иммунотерапии (ИТ) позволяют пересмотреть взгляды на лечение та­ких больных и изменить его тактику [1].

Цель исследования - оценить собственные ре­зультаты лечения пациентов с метастатическим РП и определить целесообразность циторедуктивной нефрэктомии у данного контингента пациентов.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В отделении урологии за период 2000-2006 гг. было прооперировано 87 пациентов с метастатическим свет­локлеточным РП. Среди наблюдаемых пациентов муж­чин было 52 (61%), женщин 34 (39%). Средний возраст больных составил 52 года (от 21 до 78 лет). Диагноз ста­вили на основании физикального обследования, рент­генографии и/или компьютерной томографии (КТ) ор­ганов грудной клетки, КТ органов брюшной полости и малого таза, допплеровского картирования нижней по­лой вены при подозрении на наличие опухолевого тром­ба. КТ мозга и костей выполняли по показаниям.

Нефрэктомия была выполнена 78 пациентам, из них чрезбрюшинная нефрэктомия - 56 (72%), а остальным 22 (28%)-люмботомическая нефрэкто­мия. 9 пациентам нефрэктомию не выполняли ввиду распространенности или генерализации опухолевого процесса и невозможности удалить почку. Этим па­циентам проведена ревизия почки с биопсией опухо­ли. В послеоперационный период пациентам назнача­ли адъювантную ИТ препаратами интерферона альфа (ИФ-альфа) в интермиттирующем режиме в дозах от 3 до 6 млн ЕД на постоянной основе. Результаты лече­ния оценивали согласно критериям RECIST [15].

Отбор пациентов для проведения циторедуктив-ной нефрэктомии проводили по следующим кри­териям: удовлетворительный соматический статус и отсутствие тяжелых коморбидных состояний; по данным КТ органов брюшной полости почка с опу­холью является хирургически удалимой; удаляе­мая почка с опухолью представляет большую часть имеющейся опухолевой массы в организме пациен­та; отсутствуют признаки быстро прогрессирующей метастатической болезни, канцероматоза.

При анализе распространенности процесса от­мечено, что наиболее часто Мт выявляли в костях (29,9%) и легких (25,2%), (таблица).

Таблица

Локализация Мт у пациентов с РП IV стадии

228

ОНКОЛОГИЯ • Т. 11  • № 3 • 2009

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Из 87 пациентов ближайшие и отдаленные резуль­таты прослежены у 62 (71%). Догодичная летальность среди наблюдаемых пациентов составила 32% (20 па­циентов из 62). 42 пациента (68%) прожили после опе­рации более 1 года. Из 9 пациентов, которым нефрэк-томию не выполняли, а была выполнена лишь ревизия почки с биопсией опухоли, для анализа были доступны данные о 5. Продолжительность их жизни составила от 3 до 16 мес (в среднем 10,2 мес); при этом 1 из ука­занных 5 пациентов (с Мт в единственной почке; пер­вично пациенту была выполнена нефрэктомия по по­воду РП за 24 мес до повторной операции) живет более 17 мес после ревизии единственной почки. Из 62 па­циентов живы на данный момент 23 (37%) со сроком наблюдения от 1,4 до 9 лет; МВ среди них составила 37,7 мес. Умерло к моменту данного исследования 39 пациентов (63%). МВ среди умерших составила 14,3 мес. Общая МВ среди прооперированных в объеме циторедуктивной нефрэктомии - 24,1 мес. Самые вы­сокие показатели выживаемости были среди пациен­тов, которые перенесли циторедуктивную нефрэкто-мию с последующим или предварительным удалением Мт (резекция кости с остеосинтезом при Мт в плече­вой или бедренной кости, ребре; лобэктомия/удале-ние Мт в легких; адреналэктомия при Мт в надпочеч­нике; резекция участка желудочно-кишечного трак­та при прорастании в желудок, сигмовидную кишку; удаление пораженных Мт лимфоузлов).

РП имеет несколько особенностей, которые отли­чают его течение от других новообразований, среди ко­торых стоит отметить следующие: опухоли почек име­ют своеобразное поведение, периоды длительной ста­билизации с последующим «взрывом» болезни; при новообразованиях почек оказывается эффективной биотерапия (ИТ, цитокинотерапия, ангиогенная тера­пия); хирургическое удаление Мт, особенно солитар-ных, приводит к значительному повышению выжива­емости. Преимущество выполнения циторедуктивной нефрэктомии с адъювантной ИТ для выживаемости па­циентов было доказано двумя рандомизированными проспективными исследованиями, результаты кото­рых были опубликованы в 2001 г., что создало предпо­сылки для создания нового стандарта лечения пациен­тов с метастатической формой РП. В этих исследова­ниях была выполнена нефрэктомия с назначением ИФ-альфа в дозе 5 млн ЕД, начиная через 19 дней по­сле операции, подкожно 3 раза в неделю до появления признаков прогрессии заболевания [6, 12]. Сравнивая полученные нами данные с результатами вышеука­занных исследований, отметим, что МВ в них соста­вила 13,6 мес для пациентов, которым провели нефр-эктомию с адъювантным введением ИФ-альфа, и лишь 7,8 мес для пациентов, получавших только ИФ-альфа. Годичная выживаемость составила 52% среди перенес­ших операцию и только 37% среди пациентов, получав­ших ИФ-альфа. 5-летняя выживаемость в группе паци­ентов после нефрэктомии с ИТ составила 10%. Было

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

отмечено, что ни расположение Мт, ни размер первич­ной опухоли не оказывали существенного влияния на прогноз. В исследовании, проведенном Университетом Калифорнии в Лос-Анджелесе, где после нефрэктомии применяли ИТ с ИЛ-2, составила 16,7 мес, а 5-летняя выживаемость - 19,6% [16].

Разработка и внедрение новейших препаратов целе­направленного действия (сорафениб, сунитиниб), воз­действующих на рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС) и другие рецепторные тирозинкиназы, показало хороший клинический эффект при лечении метастатического РП [13, 18]. Учитывая этот факт, есть основания полагать, что тактика лечения метастатиче­ского РП может и должна быть пересмотрена с учетом биологического эффекта циторедуктивной нефрэкто-мии и ее места в мультимодальном лечении [3, 14].

Современные знания биологии опухолей почек позволяют разделить эффекты от проведения ци-торедуктивной нефрэктомии на четыре категории в зависимости от направленности действия.

• Улучшение выживаемости может быть связано просто с уменьшением опухолевой массы и удалени­ем источника Мт, что удлиняет время до летального исхода, который наступает вследствие аккумуляции критической массы опухолевой ткани [5].
• Улучшение выживаемости связано с удалением собственно почки (как опухоли, так и функциониру­ющей паренхимы): нефрэктомия ведет к развитию умеренной почечной недостаточности и незначитель­ному метаболическому ацидозу, изменение микроо­кружения оставшейся опухолевой ткани снижает ее инвазивность. В поддержку этой точки зрения про­ведено рандомизированное исследование, в ходе ко­торого сравнивали выживаемость пациентов с мета­статическим РП с повышенным после нефрэктомии уровнем креатинина и без его повышения; пациенты первой подгруппы имели МВ 17 против 4 мес у паци­ентов без повышенного уровня креатинина [9].
• Ангиогенная гипотеза объясняет пользу циторе­дуктивной нефрэктомии уменьшением количества ро­стовых факторов, секретируемых опухолью, которые стимулируют рост Мт. Удаление первичной опухоли ведет к регрессу Мт или к их стабилизации. Главный ростовой фактор, который находится в поле зрения ис­следователей - ФРЭС. Повышение его сывороточного уровня было достоверно задокументировано у пациен­тов с РП, концентрация ФРЭС коррелировала со стади­ей и степенью дифференцировки опухоли. Функцио­нальная релевантность данного ростового фактора была доказана при исследованиях гиперваскулярных опухо­лях почек, когда его концентрация была высока. При редко отмечающихся гиповаскулярных РП концент­рация ФРЭС была низкой. В то же время нельзя утверж­дать, что этот фактор является главным звеном в разви­тии и прогрессии РП, так как в ткани опухоли и крови таких пациентов определяют в повышенных концен­трациях и другие ростовые агенты, а именно тромбоци-тарный фактор роста (PDGF), щелочную форму фак­тора роста фибробластов (ЩФРФ), трансформирую­

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

щий фактор роста-бета-1 (ТФР-бета-1), ангиопоэтины, фактор роста гепатоцитов и др. Ангиогенный фенотип опухоли определяется балансом между множественны­ми проангиогенными и антиангиогенными факторами в микроокружении опухоли, многие из которых еще не известны или не выявлены [1, 4, 8, 10].

• Иммунорегуляторная гипотеза основана на ре­зультатах изучения биологии опухолей почек, указы­вающих на значительное ослабление иммунного над­зора в организме пациента, что проявляется в следу­ющем: уменьшение экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости опухолевыми клет­ками; ослабление презентации опухолевых антигенов лимфоцитами пациента; ослабление передачи сигнала и цитотоксичности опухольинфильтрирующих лим­фоцитов; усиление экспрессии иммуносупрессивных цитокинов (в частности ИЛ-10); снижение экспрес­сии каспаз, необходимых для осуществления иммунно-опосредованного апоптоза опухолевых клеток; усиле­ние апоптоза опухольинфильтрирующих лимфоцитов. Иными словами, первичная опухоль почки обладает иммуносупрессивными свойствами и ослабляет ответ на проводимую ИТ [7, 11, 17], поэтому циторедуктивная нефрэктомия повышает эффективность последней.

ВЫВОДЫ

1. Циторедуктивная нефрэктомия у больных со свет-локлеточным метастатическим РП при наличии соот­ветствующих показаний является операцией выбора.

2. Удаление почки у этой категории больных спо­собствует значительному удлинению продолжитель­ности жизни: в среднем до 24,1 мес (от 3 до 84 мес). МВ пациентов без циторедуктивной нефрэктомии составила 10 мес (3-17 мес).

3. Самые высокие показатели продолжительно­сти жизни наблюдали у пациентов, которые пере­несли циторедуктивную нефрэктомию с последую­щим или предварительным удалением Мт.

ЛИТЕРАТУРА

1. Возианов АФ, Бутенко АК, Зак КП. Цитокины. Биоло­гические и противоопухолевые свойства. Киев, 1997. 315 с.

2. Рак в УкраШ, 2006-2007. Захворюванють, смертнють показники д1яльност1 онколоично! служби. Бюл Нац канцер-реестру Украши. Ки‘гв, 2008; 9. 96 с.

3. Bukowski RM. Cytokine therapy for metastatic renal cell carcinoma. Semin Urol Oncol 2001; 19: 148.

4. Edgren M, Lennernas B, Larsson A, et al. Serum concentrations of VEGF and b-FGF in renal cell, prostate and urinary bladder carcinomas. Anticancer Res 1999; 19: 869.

5. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004; 171: 1071.

6. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 2001; 345: 1655.

7. Fujikawa K, Matsui Y, Miura K, et al. Serum immunosuppressive acidic protein and natural killer cell activity in patients with metastatic renal cell carcinoma before and after nephrectomy. J Urol 2000; 164: 673.

8. Gabrilovich DI, Ishida T, Nadaf S, et al. Antibodies to vascular endothelial growth factor enhance the efficacy of cancer immunotherapy by improving endogenous dendritic cell function. Clin Cancer Res 1999; 5: 2963.

9. Gatenby RA, Gawlinski ET, Tangen CM, et al. The possible role ofpostoperative azotemia in enhanced survival ofpatients with metastatic renal cancer after cytoreductive nephrectomy. Cancer Res 2002; 62: 5218.

10. Jacobsen J, Rasmuson T, Grankvist K, et al. Vascular endothelial growth factor as prognostic factor in renal cell carcinoma. J Urol 2000; 163: 343.

11. Kolenko V, Uzzo RG, Bukowski R, et al. Dead or dying: necrosis versus apoptosis in caspase-deficient human renal cell carcinoma. Cancer Res 1999; 59: 2838.

12. Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, et al. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 966.

13. Motzer RJ, Michaelson MD, Rosenberg J, et al. Sunitinib Efficacy Against Advanced Renal Cell Carcinoma. J Urol 2007;

178: 1883.

14. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006; 295: 2516.

15. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. JNCI 2000; 10: 205-16.

16. Patard JJ, Kim HL, Lam JS, et al. Use of the University of California Los Angeles integrated staging system to predict survival in renal cell carcinoma: an international multicenter study. J Clin Oncol 2004; 22: 3316.

17. Seliger B, Hohne A, Knuth A, et al. Analysis of the major histocompatibility complex class I antigen presentation machinery in normal and malignant renal cells: evidence for deficiencies associated with transformation and progression. Cancer Res 1996; 56: 1756.

18. Tamaskar I, Garcia JI, Elson P, et al. Antitumor Effects of Sunitinib or Sorafenib in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Who Received Prior Antiangiogenic Therapy. J Urol

2008; 179: 81.