Таргетная терапия рака почки

Таргетная терапия рака почки

Б.Я.Алексеев, П.В.Шегай МНИОИ им. П.А.Герцена, Москва

Вструктуре всех злокачественных новообразований взрослого населения почечно-клеточный рак составля­ет 2-3%, при этом заболеваемость раком почки в большинст­ве развитых стран увеличивается: ежегодный прирост пока­зателя заболеваемости составляет 1,5-5,9% [1, 2]. В России в 2005 г. рак почки впервые диагностирован у 8778 больных, при этом всего на учете состояло 15 733 пациента. Стандар­тизованный показатель заболеваемости составил 7,64 на 100 тыс. населения, а прирост заболеваемости в течение 10 лет -53,66%. По темпам прироста заболеваемости рак почки усту­пает только новообразованиям предстательной и щитовид­ной железы [3].

Хотя в 70-80% случаев рак почки диагностируются на ста­дии локализованного опухолевого процесса, более чем у 1/2 пациентов после оперативного лечения развиваются мета­стазы [4]. Прогноз течения заболевания при развитии мета­статического процесса у больных почечно-клеточным раком крайне пессимистичный: при отсутствии специфического лечения период до прогрессирования составляет 2-4 мес, а средняя продолжительность жизни после выявления мета­стазов не более 10-13 мес [5]. Для оценки прогноза развития рака почки используют разные факторы, связанные с харак­теристиками опухоли и пациента: морфологический тип но­вообразования (светлоклеточный, хромофобный, папилляр­ный), степень дифференцировки по Фурману, стадию забо­левания, число и локализацию метастатических очагов, воз­раст и статус пациента на момент выявления заболевания. В клинической практике и при проведении исследований у больных метастатическим раком почки широко применяет­ся прогностическая шкала (сумма баллов) MSKCC, предло­женная Motzer и включающая оценку уровня лактатдегидро-геназы, гемоглобина и кальция, а также статуса больного по шкале ECOG или Karnofsky и наличие или отсутствие в анам­незе нефрэктомии [6]. Основываясь на данных прогностиче­ских факторов, выделяют группы низкого риска прогресси-рования (отсутствие факторов риска), умеренного риска (1 или 2 фактора риска) и высокого риска (3, 4 или 5 неблаго­приятных факторов прогноза). Определение индивидуаль­ного прогноза у больного с метастатическим раком почки в настоящее время имеет большое значение при выборе наи­более эффективной тактики лечения.

Учитывая то, что почечно-клеточный рак относится к опу­холям, практически не чувствительным к химиотерапии ци-тостатическими препаратами, лечение метастатических но­вообразований почки остается крайне трудной задачей. В большинстве клинических исследований, посвященных изу­чению эффективности цитостатиков у больных метастати­ческим раком почки, суммарный ответ на лечение составил не более 0-6%. Работы, демонстрирующие более высокий уровень противоопухолевого эффекта (10-25%), немного­численны и включали небольшое число больных, в последу­ющих исследованиях эффективность описанных схем не подтверждалась. В рандомизированных исследованиях пока­зано, что химиотерапия не влияет на выживаемость больных, средняя продолжительность жизни пациентов составляет только 6 мес [7]. Одним из наиболее изученных механизмов, объясняющих устойчивость опухолей почки к химиотера­пии, является гиперэкспрессия белка множественной лекар­ственной устойчивости (MDR-1, Р-гликопротеин) [8].

Несмотря на резистентность к цитостатической и гормо­нальной терапии, опухоли почки обладают определенной чувствительностью к иммуногенным воздействиям. Изве­стны феномен "спонтанной регрессии" метастазов рака поч­ки, а также случаи длительной ремиссии при отсутствии спе­цифического лечения, что косвенно свидетельствует об им-мунозависимости опухолевых клеток [9, 10]. Иммунотерапия цитокиновыми препаратами (интерферон-а - ИФН-а и ин-терлейкин-2 - ИЛ-2) является в настоящее время основным методом лечения метастатического рака почки. Применение цитокинов позволяет добиться у части больных частичной и реже полной регрессии метастазов, но суммарный объектив­ный ответ на лечение не превышает 5-15% [7]. ИЛ-2 является единственным препаратом, одобренным FDA для лечения метастатического рака почки. Однако терапия ИЛ-2 приво­дит к клинической ремиссии и длительной выживаемости у очень небольшого числа больных почечно-клеточным ра­ком, в основном с благоприятным прогнозом. Кроме того, к настоящему времени ни в одном контролируемом исследо­вании не выявлено преимуществ в выживаемости при прове­дении терапии ИЛ-2 по сравнению с плацебо или другим ва­риантом лечения [11, 12]. Иммунотерапия ИЛ-2 (особенно при внутривенном введении высоких доз препарата - наибо­лее эффективном варианте лечения) нередко сопровождает­ся развитием серьезных токсических реакций, что сущест­венно ограничивает возможность использования ИЛ-2 в ам­булаторной практике. Терапия ИФН-а приводит к некоторо­му увеличению выживаемости по сравнению с контрольной группой (в среднем продолжительность жизни увеличивает­ся на 3,8 мес), но эффект ИФН-а нестойкий и лечение редко приводит к длительной ремиссии [13]. Применение ИФН-а,

так же как и ИЛ-2, наиболее эффективно у пациентов группы хорошего прогноза, в то время как у больных с промежуточ­ным и плохим прогнозом ИФН-а не приводит к улучшению выживаемости по сравнению с группой контроля [5].

Таким образом, исследования, посвященные изучению эф­фективности ИЛ-2 и ИФН-а у больных распространенным почечно-клеточным раком, продемонстрировали, что преи­мущества цитокиновой терапии ограничены тщательно ото­бранным контингентом больных с низким риском (хоро­шим прогнозом) заболевания. Имеются результаты, свиде­тельствующие о том, что больные с папиллярным раком поч­ки не отвечают на терапию цитокинами [14]. Вследствие пло­хой переносимости цитокиновая терапия противопоказана у части пациентов, имеющих сопутствующую легочную, сер­дечно-сосудистую и аутоиммунную патологию. Следователь­но, терапия цитокинами более чем в 80% случаев не подходит больным метастатическим раком почки.

Ангиогенез является ключевым патогенетическим меха­низмом роста злокачественного новообразования и диссе-минации опухолевого процесса, в связи с чем одними из ос­новных целей противоопухолевой таргетной терапии явля­ются внутриклеточные мишени, вовлеченные в процесс сти­муляции ангиогенеза и опухолевого роста. При почечно-клеточном раке хорошо изучен сигнальный патогенетиче­ский путь, связанный с потерей активности гена VHL (von Hippel-Lindau) в результате мутации или метилирования. Ген VHL кодирует цитоплазматический белок, действующий как кислородный сенсор и представляющий собой мультипро-теиновый комплекс, который в состоянии нормоксии и нор­мальной функции гена VHL связывается с фактором, инду­цируемым гипоксией (HIF1), снижая его количество. В со­стоянии гипоксии VHL-комплекс разрушается, в результате чего отмечается накопление HIF1, что приводит к гиперэкс­прессии генов, кодирующих сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста (TGF-а), стиму­лирующие процесс ангиогенеза [15]. Болезнь VHL - аутосом-ный доминантный синдром, вызванный эмбриональными мутациями в гене VHL [16]. Этот наследственный синдром довольно редок, но в то же время установлено, что полная инактивация VHL гена наблюдается более чем в 76% спора­дических случаев светлоклеточного рака почки [17]. Потеря экспрессии VHL гена приводит к накоплению HIF1 а в нор-моксическом состоянии, что в свою очередь стимулирует гиперэкспрессию проангиогенных факторов и, соответст­венно, стимулирует пролиферацию опухолевых клеток и ан-гиогенез.

Центральную роль в ангиогенезе играет VEGF, гиперэкс­прессия данного фактора роста обеспечивает рост новых со­судов. В то же время избыточная продукция PDGF занимает ключевое место в процессе эндотелиальной стабилизации за счет стимуляции перицитов [19]. TGF-а является важным фа­ктором аутокринной стимуляции роста и также способен не­посредственно взаимодействовать с рецептором к эпители­альному фактору роста (EGFR), который гиперэкспрессиро-ван в 50-90% случаев рака почки [19]. Активация рецепторов EGFR и VEGF инициирует нисходящий каскад сигналов, включающих Raf/MEK/ERK путь. Raf-киназа - ключевой мо­лекулярный компонент этого сигнального пути. В экспери­ментальных исследованиях показана взаимосвязь ее актив­ности с клеточной выживаемостью и нарушением апоптоза, в связи с чем Raf-киназа рассматривается как еще одна важ­ная цель системной терапии при почечно-клеточном раке

[20].

Разработано несколько препаратов, влияющих на разные внутриклеточные мишени, относящиеся к патогенетическо­му пути, связанному с инактивацией гена VHL. К препаратам, влияющим на клеточную пролиферацию, относятся цетукси-маб (cetuximab), панитумумаб (panitumumab), лапатиниб (lapatinib), гефитиниб (gefitinib).

Панитумумаб - высокоспецифичное человеческое моно-клональное антитело к EGFR [21].

Лапатиниб - активный ингибитор EGFR- и ErbB2-тирозин-киназ [22].

Цетуксимаб - антитело к EGFR. Объективного ответа на лече­ние не наблюдалось, дальнейшие клинические исследования с применением цетуксимаба в качестве монотерапии для лече­ния диссеминированного рака почки не планируются [23, 24].

К препаратам, ингибирующим ангиогенез, относятся бева-цизумаб (bevacizumab), сунитиниб (sunitinib) и пазопаниб (pazopanib).

Бевацизумаб (Авастин) представляет собой рекомбинант-ное человеческое моноклональное антитело, связывающееся с VEGF и ингибирующее его биологическую активность как in vitro, так и in vivo [25].

Пазопаниб относится к пероральным ингибиторам тиро-зинкиназ и подавляет ангиогенез, взаимодействуя с рецепто­рами к VEGF-1, VEGF-2 и VEGF-3 [26].

Сунитиниб (Sutent) является низкомолекулярным ингиби­тором тирозинкиназы VEGFR и PDGFR, который одобрен в качестве препарата для монотерапии распространенного почечно-клеточного рака в США и в некоторых странах Ев­ропы. Эффективность препарата изучена в двух последова­тельных многоцентровых исследованиях 2-й фазы у 63 и 105 пациентов с метастатическим раком почки, не получивших эффекта от терапии цитокинами [27, 28]. Частота частичных регрессий в этих исследованиях составила 40-43%, стабили­зации более чем на 3 мес - 22-27%. Во время процесса тера­пии сунитинибом наблюдались различные побочные реак­ции, наиболее частыми из них со степенью токсичности >3 являлись нейтропения (13-16%), слабость (11%), диарея (3%), ладонно-подошвенный дерматит (7%), гипертензия (6%), тошнота (3%), стоматит (2-5%), снижение фракции выброса левого желудочка > 20% (5%). В исследовании 3-й фазы срав­

клиническая онкология

52

нивали эффективность терапии сунитинибом и ИФН-а в ка­честве 1-й линии у больных метастатическим раком почки. При этом сунитиниб приводил к достоверно более длитель­ной безрецидивной выживаемости больных, чем ИФН-а [29].

Одной из мишеней для противоопухолевой терапии у больных почечно-клеточным раком является также mam­malian target of rapamycin (mTOR), серин/треонинкиназа, ко­торая играет важную роль в регуляции клеточного роста и пролиферации, а также увеличивает экспрессию гена HIF1 а и как следствие стимулирует ангиогенез. К препаратам-инги­биторам mTOR относятся темсиролимус (temsirolimus) и

RAD001 (everolimus) [24, 30].

Сорафениб (Нексавар) является наиболее универсальным из класса таргетных препаратов, который обладает активно­стью мультикиназного ингибитора, подавляющего как кле­точную пролиферацию, так и ангиогенез. Препарат спосо­бен воздействовать на рецепторные тирозинкиназы (VEGFR-2, VEGFR-3, PDGF-в, RET, c-KIT), а также инактивировать се-рин/треонинкиназы (C-Raf, B-Raf) в опухолевых клетках и в клетках сосудов опухоли. Способность сорафениба угнетать рост и пролиферацию опухолевых клеток, а также ингибиро-вать неоангиогенез показана в экспериментальных работах на разных моделях опухолей человека у животных [31]. Исс­ледования 1-й фазы переносимости сорафениба включали группу из 173 больных с распространенными формами со­лидных опухолей, из них у 11 пациентов наблюдался рак почки [32, 33]. В этих исследованиях показана в общем хоро­шая переносимость препарата как при постоянном, так и при интермиттирующем режиме лечения и выработана доза сорафениба, которая использовалась в последующих прото­колах - 400 мг перорально 2 раза в сутки непрерывно.

Эффективность и переносимость сорафениба также изу­чены в исследованиях 2-й фазы. В одном из плацебо-контро-лируемых рандомизированных исследований (RDT), вклю­чающих первичных и прогрессировавших после первичного лечения больных метастатическим раком почки, пациенты получали препарат (400 мг перорально 2 раза в сутки) в тече­ние 12-недельного периода включения с последующей ран­домизацией для продолжения терапии сорафенибом или плацебо [24]. Непрерывное лечение сорафенибом значитель­но увеличило период выживаемости без прогрессирования (24 против 6 нед для плацебо, p=0,0087). У 70% пациентов, по­лучавших сорафениб, отмечено уменьшение опухоли или стабилизация заболевания уже в течение 12-недельного пе­риода включения. Медиана выживаемости без прогрессиро-вания заболевания 32 больных почечно-клеточным раком, которым не проводили предшествующей системной тера­пии, составила 40 нед [35]. У 6 (18,8%) пациентов достигнут частичный ответ, в 8 (25%) случаях выявлена умеренная рег­рессия опухолевого процесса, у 10 (31,3%) больных зарегист­рирована стабилизация заболевания. В тех случаях, когда со-рафениб назначали как первичную терапию, отмечена низ­кая токсичность лечения и отсутствие его негативного влия­ния на качество жизни больных.

TARGET, также посвященное изучению эффективности и безопасности сорафениба, является самым крупным из ко­гда-либо проведенных исследований, включающих больных раком почки [36]. В мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3-й фазы были включены 903 больных распространенным по-чечно-клеточным раком. Критериями включения являлись морфологически подтвержденный светлоклеточный нерезе-ктабельный или метастатический рак почки, наличие изме­ряемого опухолевого образования, прогрессирование после первичной терапии, статус по шкале ECOG 0 или 1, отсутст­вие метастазов в головном мозге. Возраст больных, включен­ных в исследование, составил от 19 до 86 лет (73% всех паци­ентов - мужчины). Первичной целью исследования являлась оценка общей выживаемости, вторичными целями - безре­цидивная выживаемость, частота объективного ответа на ле­чение, безопасность и переносимость терапии.

При анализе безрецидивной выживаемости выявлено, что терапия сорафенибом приводит к статистически достоверно­му увеличению среднего периода до прогрессирования по сравнению с плацебо: 5,5 и 2,8 мес соответственно (отноше­ние рисков 0,44; 95% доверительный интервал ДИ - 0,35-0,55; p<0,001). Преимущество в безрецидивной выживаемости па­циентов, получавших сорафениб, отмечено во всех подгруп­пах больных независимо от возраста, группы прогноза по кри­териям MSKCC, наличия или отсутствия предшествующей те­рапии цитокинами, локализации метастазов (легкие или пе­чень). Такое существенное увеличение времени до прогресси-рования заболевания привело к модификации исследования: больные, рандомизированные в группу плацебо, при прогрес-сировании начинали получать сорафениб.

Суммарный объективный ответ (полные регрессии + час­тичные регрессии + стабилизация процесса) наблюдали у 84% больных в группе сорафениба: частичную регрессию по критериям RECIST - в 10% случаев, стабилизацию - в 74%. В группе плацебо: частичная регрессия достигнута у 2% паци­ентов, стабилизация - у 55% больных. В то же время прогрес-сирование опухолевого процесса выявлено у 37% больных в группе плацебо и только у 12% пациентов из получавших со-рафениб. Следует отметить, что уменьшение размеров опу­холевых очагов наблюдалось в 3 раза чаще при лечении со-рафенибом по сравнению с плацебо, что может свидетельст­вовать о недооценке клинической эффективности препарата при применении критериев RECIST.

При первичной оценке общей выживаемости больных в ис­следовании TARGET, проведенной в 2005 г., отмечено значи­тельное (на 39%) увеличение выживаемости больных, получав­ших сорафениб, по сравнению с выживаемостью пациентов в группе плацебо (отношение рисков 0,72; 95% ДИ 0,54-0,94; p=0,018). При этом медиана общей выживаемости для больных в группе сорафениба еще не была достигнута, а в группе плаце­бо она составила 14,7 мес. При вторичном промежуточном анализе выживаемости больных, который был проведен после модификации протокола, допускающей назначение препарата пациентам группы плацебо, также отмечено улучшение общей выживаемости в группе сорафениба, несмотря на то что тера­пия была начата у 48% больных, ранее получавших плацебо [37]. Средняя продолжительность жизни больных составила 19,3 мес в группе больных, получавших сорафениб, и 15,9 мес в группе плацебо (отношение рисков 0,77; 95% ДИ 0,63-0,95; p=0,02). Чтобы оценить выживаемость больных без влияния пе­рекрестной терапии сорафенибом, назначенной пациентам группы плацебо, произведено цензурирование больных в груп­пе плацебо. При этом средняя общая выживаемость составила в группе сорафениба 19,3 мес, а в группе плацебо - 14,3 мес (от­ношение рисков 0,74; 95% ДИ 0,58-0,93; p=0,01).

Больные, включенные в исследование TARGET, в целом хо­рошо переносили лечение сорафенибом. Частота отмены препарата вследствие развития побочных эффектов состави­ла 10% и практически не отличалась от таковой плацебо (8%). Перерывы в назначении сорафениба наблюдались в 21% слу­чаев и в основном были связаны с развитием ладонно-подош-венного дерматита. Снизить дозу сорафениба потребовалось 13% больным, что также было связано с кожной реакцией или диареей. Наиболее часто при лечении наблюдали следующие побочные реакции (любой степени токсичности): диарею (43% в группе сорафениба и 13% в группе плацебо), кожные реакции (40 и 16% соответственно), утомляемость (37 и 28%), ладонно-подошвенный дерматит (30 и 7%), алопецию (27 и 3%), тошноту (23 и 19%), гипертензию (17 и 2%). Побочные эффекты сорафениба и частота их развития сходны с реакци­ями и осложнениями, возникающими при лечении другими ингибиторами ангиогенеза, такими как сунитиниб и беваци-зумаб. В то же время следует отметить, что при приеме суни-тиниба существенно более часто, чем при терапии сорафени-бом, возникает гематологическая токсичность, выражающая­ся в нейтропении и тромбоцитопении 3-4-й степени [38]. Для анализа качества жизни больных в исследовании TARGET ис­пользовали анкеты, оценивающие качество жизни, связанное с противоопухолевой терапией, в которых учитывались сим­птомы рака почки (FACT-FKSI). При оценке суммарного балла FKSI не отмечено достоверных различий в группах больных, получавших сорафениб и плацебо, что свидетельствует об от­сутствии негативного влияния препарата на качество жизни