Обзор литературы посвящён новообразованиям вилочковой железы. В нем обобщены сведения о структурных и функциональных нарушениях тимуса при опухолевом и неопухолевом поражении, а также представлены данные современных представлений о гистогенезе и морфологической классификации этих новообразований. Подробно изложена эпидемиология, клиника, диагностика и принципы лечения при тимомах и карциноидах тимуса. Проанализированы разные методы лечения и их результативность, обсуждаются вопросы комбинированных методов лечения.
Вилочковая железа - парный дольчатый орган, располагающийся в нижнем отделе шеи и верхнем отделе переднего средостения. Каждая доля состоит из долек, отделенных друг от друга соединительнотканной стро-мой. В каждой дольке различают корковое и мозговое вещество. Главными компонентами вилочковой железы являются лимфоидный и эпителиальный. Последний подразделяется на две клеточные популяции - светлые клетки кортикальной зоны и темные клетки медуллярной зоны, соответственно, экто- и эндодермального происхождения [65, 72, 73]. Эпителиальные клетки образуют трехмерную сеть - ретикулум и продуцируют тимические гормоны (a-, b-ти-мозины, тимулин, тимопоэтины I, II и др.) [19, 20, 39, 69]. Лимфоидный компонент состоит из субпопуляций Т-лимфоцитов (тимоцитов) на разных этапах дифференцировки [46].
Тимус контролирует созревание и функциональную активность лимфоцитов, выполняющих клеточно-опосредованные иммунные реакции в организме. Он также является и железой внутренней секреции [40, 41], его рассматривают как «общее звено» [45] или «перекресток» [23] взаимодействий иммунной и эндокринной систем. S. Berrih-Aknin et al. [47] полагают, что сохранение тимомами способности привлекать костно-мозговые предшественники Т-лимфо-цитов и обеспечивать в какой-то степени их дифференцировку в зрелые Т-лимфоциты благодаря синтезу тимических гормонов в условиях утраты HLA-DR-антигенов может приводить к развитию аутоиммунных заболеваний, к которым прежде всего относится миастения. Развитие миастении особенно характерно для кортикальных тимом с гиперпродукцией ти-мических гормонов и сниженной экспрессией HLA-DR-антигенов.
Впервые описание новообразования вилоч-ковой железы опубликовано Lantensau и Kay в 1867 г. В последующем стали появляться отдельные публикации, являвшиеся в основном секционными находками. В 1900 г. Grandhomme и Scminke впервые предложили называть все опухоли вилочковой железы термином «тимо-ма». Некоторые авторы указывают, что название «тимома» является явно недостаточным, так как не отражает значительное разнообразие опухолей вилочковой железы и их гистогенез, а лишь указывает на органную принадлежность [10].
Тимомы независимо от их структурных особенностей отвечали следующим критериям:
а) гистогенез опухоли связан с эпителиальным компонентом тимуса;
б) опухолевые эпителиальные клетки без атипии или с минимальной атипией (при выявлении умеренной или выраженной атипии диагностируют рак тимуса);
в) в опухоли имеется второй, лимфоидный, компонент, не подвергшийся опухолевой трансформации, тимические Т-лимфоциты на разных стадиях дифференцировки [39, 70, 92]. В зависимости от количества лимфоцитов в тимоме (более 2/3, от 2/3 до 1/3 и менее 1/3 всех клеток опухоли) выделялись лимфоидные, лимфоэпи-телиальные и эпителиальные тимомы [35, 107]. Однако такой путь оказался неконструктивным в связи с широкой вариабельностью строения тимом, причем нередко в пределах одной опухоли, и отсутствием корреляции с клиникой и прогнозом [39, 48].
Гетерогенность тимом связана не только с различным содержанием в опухоли Т-лимфо-цитов и их предшественников, но и с выраженной вариабельностью морфологии самих эпителиальных клеток [12, 58, 81]. Поэтому в основу современной гистогенетической классификации легло положение о существовании двух основных субпопуляций эпителиальных клеток тимуса - кортикальной и медуллярной, которые имеют различное происхождение в эмбриогенезе.
Все многообразие опухолей вилочковой железы подразделяется на две большие группы: I группа (органоспецифические) - гистогенез которых связан с ее эпителиальным компонентом (тимома, рак тимуса); II группа (органонеспеци-фические) - гистогенез не связан с эпителиальным компонентом (карциноиды, герминогенные опухоли, лимфомы, мягкотканные опухоли, гиперплазия и кисты вилочковой железы) [12, 39, 107]. Отличить эти опухоли на светооптическом уровне в ряде случаев чрезвычайно сложно, и необходимо использовать иммуноморфологи-ческие и электронно-микроскопические методы исследования [11, 31, 39, 92].
Тимомы относятся к наиболее частым новообразованиям средостения. Они одинаково часто встречаются у мужчин и женщин, составляют 3-7 % онкологических заболеваний и 10-20 % первичных новообразований средостения [16, 17]. Возраст заболевших в основном от 40 до 60 лет [4, 21, 55, 106]. В 65-70 % наблюдений тимома инкапсулирована, у 30-35 % больных отмечается инвазивный рост, причем наиболее характерно прорастание опухоли в прилежащую плевру или перикард. Отдаленные метастазы встречаются менее чем в 5 % наблюдений [3, 21, 44, 60, 82, 85].
Разделение тимом на доброкачественные и злокачественные в определенной степени условно, а гистологическая характеристика для этого нередко является недостаточной. Ряд авторов считают, что отличия между доброкачественными и злокачественными тимомами не столько морфологические, сколько клинические, и предлагают тимомы называть не злокачественными, а «инвазивными» или «метастазирующими» [15, 32, 33, 107]. Основным признаком злокачественной тимомы, кроме метастазирования, является наличие инвазии в органы и ткани грудной полости, т.е. выход за пределы капсулы опухоли. Инфильтративный рост выявляется при тщательном гистологическом исследовании удаленной опухоли. При отсутствии инфильтра-тивного роста тимому следует считать доброкачественной, что, однако, не исключает возможности рецидивов опухоли [33, 34]. Опухоли с выраженной атипией эпителиальных клеток и инвазивным ростом расцениваются как рак вилочковой железы [12, 76, 91].
К настоящему времени принята классификация тимом, предложенная экспертами ВОЗ, под редакцией J. Rosai в 1999 г. и модифицированная в 2004 г. [81, 92]. В ней выделяют следующие типы тимом:
Тимомы типа А (медуллярноклеточные, тем-ноклеточные или веретеноклеточные) составляют не более 5 % всех тимом, расцениваются как доброкачественные и, за редким исключением, гормонально-неактивные. Описаны лишь единичные наблюдения с инвазией таких опухолей в капсулу и корень легкого, ни в одном случае не выявлены метастазы. Встречаются чаше у лиц старше 40 лет, длительно протекают бессимптомно, но позже характерны синдромы сдавления органов средостения и тимической недостаточности. Опухоль может иметь сходство либо с мягкотканным новообразованием, либо с карциноидом или метастатическим поражением тимуса [11, 39].
Тимомы типа АВ (смешанные, медуллярно-или темноклеточные с умеренным количеством лимфоцитов) составляют около 10 % тимом, чаще доброкачественные и гормональноне-активные. По клиническим проявлениям они неотличимы от тимом типа А.
Тимомы типа В (В1, В2, В3) составляют до 70-80 % тимом и представляют наиболее неоднородную группу, особенно в плане прогноза и клинико-морфологических корреляций. Муль-тицентричный рост наблюдается у 20-30 %, а инвазивный - у 50 % больных [39, 92]. Ти-момы типа В обычно гормонально-активные и являются злокачественными более чем в половине наблюдений независимо от наличия или отсутствия атипии опухолевых клеток. Для них характерны сдавление и прорастание органов средостения, паранеопластические аутоиммунные заболевания, но не свойственно развитие иммунного дефицита. Частота опухолей у мужчин и женщин одинакова, средний возраст пациентов около 40 лет. Метастазы (имплантационные, лимфо- или гематогенные) наблюдаются поздно. Прогноз определяется степенью инвазии опухоли: 5-летняя выживаемость при тимомах типа В с минимальной инвазией составляет около 90 %, а с распространенной - менее 50 % [39, 70, 92].
Тимомы типа В1 (преимущественно кор-тикальноклеточные, лимфоидные, преимущественно лимфоцитарные, органоидные) составляют около 20 % тимом группы В, как правило, гормонально активны, неинвазивны, отличаются преобладанием лимфоидного компонента над эпителиальным и нередко органо-идной дифференцировкой [39, 70].
Тимомы типа В2 (кортикально- или светло-клеточные, лимфоэпителиальные) составляют около 60 % опухолей группы В, чаще злокачественные и гормонально активные, с умеренным содержанием лимфоцитов, без атипии или с минимальной атипией кортикальных (светлых) эпителиальных клеток.
Тимомы типа В3 (кортикальноклеточные, эпидермоидные, эпителиальные, атипические, высокодифференцированный рак тимуса) составляют около 20 % тимом группы В, являясь в большинстве случаев злокачественными и гормонально активными. Термин «высокодиф-ференцированный рак тимуса», по сути, применим для любых вариантов злокачественных тимом [11, 39, 92].
Субстратом злокачественных опухолей ви-лочковой железы являются клетки эпителиальной природы и лимфоциты. Рак тимуса («тимома типа С» или «злокачественная тимома II типа») -это группа злокачественных опухолей тимуса, гистогенез которых связан с эго эпителиальным компонентом, морфологически гетерогенна. Отличительными признаками являются ясно выраженная атипия опухолевых клеток, нередко утрата органоспецифичности и гормональной активности, отсутствие или минимальная выраженность лимфоидной инфильтрации, причем в составе инфильтрата определяются зрелые Т- и В-лимфоциты, плазматические клетки [21]. Кроме того, в одной опухоли возможно сочетание участков, имеющих строение того или иного варианта рака и тимомы («комбинированная злокачественная тимома») [11, 39, 70, 92].
Рак тимуса - редкая опухоль (менее 5 % новообразований тимуса), отличается быстрым инвазивным характером роста и ранним проявлением имплантационных (по плевре и перикарду), лимфо- и гематогенных (в легких, печени, костях, реже в надпочечниках, головном мозгу) метастазов [21, 38, 101, 111]. Преобладают эпи-дермоидный (ороговевающий и неороговевающий плоскоклеточный), лимфоэпителиальный и сар-коматоидный (веретеноклеточный) рак, описаны также карциносаркома, светлоклеточный, базаль-но-клеточный, мукоэпидермоидный, папиллярный и недифференцированный рак [11, 39, 92].
Трудности прогнозирования злокачественности тимом привели к предложению различать эти опухоли только в зависимости от наличия и степени инвазии. Степень выраженности инвазивного роста определяется по критериям A. Masaoka et al. [80], в модификации Y. Shimos-ato, K. Mukai, 1997 г. [96]. Стадирование обосновано патоморфологическими исследованиями:
Клинические проявления тимом зависят от их эндокринной активности, характера роста и размеров. Неинвазивные тимомы в основном бессимптомны. Большинство авторов связывают злокачественный потенциал тимом с инвазив-ным ростом и способностью метастазировать, что обусловливает особенности клинического течения и прогноз [13, 26, 33].
По данным различных авторов, от 10 до 40 % тимом сочетаются с миастенией [5, 14, 22, 43, 88]. Миастения (myasthenia gravis), или болезнь Эрба-Гольдфлама-Джоли, - аутоиммунное нервно-мышечное заболевание, клинически проявляющееся патологической слабостью и утомляемостью мускулатуры и, очевидно, связанное с повреждением никотинчувстви-тельных холинорецепторов (H-XP) постсинап-тической мембраны поперечнополосатых мышц специфическими комплементфиксирующими антителами. Заболевание характеризуется прогрессирующим течением, быстро приводит к нарушению трудоспособности и инвалидиза-ции, снижению качества жизни больных, что обусловливает высокую медицинскую и социальную значимость проблемы [42]. Диагноз миастении базируется на клинической картине (тщательное неврологическое обследование), результатах фармакологических тестов (про-зериновая проба), а также данных электрофизиологических исследований [28, 140]. Другие паранеопластические синдромы, в том числе гипогамма-глобулинемия, эритробластопени-ческая анемия, системная красная волчанка, наблюдаются редко. [39, 89].
Несмотря на широкий выбор различных специальных методов исследования вилочковой железы, не отмечается достоверного улучшения диагностики ее опухолевых поражений, при этом частота ошибок в выявлении тимом превышает 20-30 %. Обязательным этапом диагностики являются верификация патологического процесса и разграничение инкапсулированных и инвазивных опухолей [6, 13, 39, 49, 90]. Основным методом рентгеновской диагностики новообразования средостения являются КТ и МРТ исследования [24, 28, 86, 88]. Существенное значение, в связи с возможностью получения информативного материала путем трансторакальных пункций, имеет цито-морфологическая диагностика [2, 59, 61, 69]. В арсенале диагностических методов с целью получения материала для морфологического исследования важное место занимает сегодня видеоторакоскопия, но не потеряли своего значения медиастиноскопия и парастернальная медиастинотомия.
Сложность морфологической интерпретации опухолей вилочковой железы находит свое выражение в неопределенных гистологических заключениях по биопсийному материалу, когда в части случаев гистологи отмечают невозможность проведения дифференциальной диагностики между тимомой, лимфомой и нейрогенной опухолью. В этих случаях неоценимую помощь в диагностике оказывает иммуногистохимическое исследование [31]. Такие методы визуализационной диагностики, как ПЭТ КТ исследования применимы в первую очередь для идентификации расположения опухолей.
Мнения о выборе оптимальной лечебной тактики при опухолях тимуса разноречивы. Очевидно, что хирургический метод является основным в лечении опухолей вилочковой железы, так как тимэктомия обеспечивает наилучшие отдаленные результаты лечения. В отношении доброкачественных инкапсулированных тимом хирургическое вмешательство считается не только необходимым, но и достаточным, после операции 5-летняя выживаемость больных достигает 100 % [33, 38, 83, 95].
Современные подходы к оперативному лечению опухоли вилочковой железы подчиняются требованиям радикальности и целесообразности. Оптимальным доступом является частичная или полная продольная стернотомия, а адекватным объемом операции - удаление опухоли (тимомы или любой другой) вместе со всей тканью вилочковой железы и жировой клетчаткой с лимфоузлами переднего средостения. Переднебоковой или боковой доступ возможен лишь при относительно небольших новообразованиях, расположенных в среднем этаже средостения и интактных плечеголовных венах и ветвях аорты, выделение которых из этих доступов затруднительно или невозможно [7, 8, 13, 15, 42, 83, 112]. При необходимости выполняются комбинированные операции - ти-момтимэктомия с резекцией перикарда, легкого, грудной стенки, пластикой магистральных сосудов, которые позволяют улучшить показатели резектабельности с 60-75 % при типичных хирургических вмешательствах до 85 % [4, 9, 42, 43, 44, 57, 63, 101].
В результате статистического (многофакторного) анализа выявлено, что прогностическими факторами для больных являются возраст, стадия заболевания (по Масаока), гистологическая структура (по классификации ВОЗ), радикализм хирургического вмешательства [58, 99, 110]. Кроме того, прогноз тимом определяется сроками рецидивирования и метастазирова-ния [104, 106]. Экстраторакальные рецидивы отмечаются у 25-50 % больных тимомами, а интраторакальные рецидивы чаще проявляются поражением плевры [3]. В литературе описаны случаи метастазирования тимомы в мочевой пузырь, забрюшинные лимфоузлы со сдавлением спинного мозга и в легких [60, 85, 98].
Большинство исследователей рекомендуют послеоперационную лучевую терапию для больных с II-IV стадиями [27, 56, 62, 78]. Остается дискутабельным вопрос о необходимости послеоперационной лучевой терапии при инвазии в пределах капсулы опухоли, так как клиническое течение таких тимом не отличается от течения тимом без инфильтрации [34]. По мнению ряда исследователей, адъювантная лучевая терапия благоприятно влияет на выживаемость больных резектабельной тимомой без учета элементов опухоли по краю препарата [56].
Химиотерапия находит все более широкое применение при лечении больных тимомой, особенно как компонент комбинированного лечения. В настоящее время в лечении злокачественных опухолей все большее развитие получает предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия, в том числе регионарная. Наиболее удачными считаются следующие сочетания: а) цисплатина, доксорубицина, винкристина, циклофосфамида; б) цитоксана, эпирубицина, винкристина; в) цисплатина, эпирубицина, этопозида и глюкокор-тикоидных гормонов [30, 51, 77, 105]. Многие авторы предлагают комбинированную тактику лечения инвазивных тимом, включающую не-оадъювантную химиотерапию, хирургическую резекцию остаточной опухоли и послеоперационную лучевую терапию в качестве завершающего этапа лечения [72, 99, 102].
Неоперабельные опухоли вилочковой железы подлежат консервативному лечению. Наиболее оптимальной является крупнофракционная лучевая терапия в СОД 50-55 Гр. Подобная тактика позволяет добиться 5- и 6-летней выживаемости, равной 41 % и 37,5 % соответственно [15]. В схему лечения добавляется также химиотерапия [29].
Особую сложность представляет лечение пациентов с миастенией, возникающей на фоне опухоли вилочковой железы, частота обнаружения которой колеблется от 7,4 до 27,2 %. Сочетание тимомы с миастенией определяет особенности клинических проявлений заболевания, резко снижает эффективность медикаментозной коррекции миастенических нарушений, ухудшает прогноз хирургического лечения по сравнению со случаями миастении без опухолевого поражения тимуса [6, 36, 42, 44, 88]. Большинство исследователей говорят об отсутствии специфических признаков новообразований вилочковой железы (как органо-специфических, так и органонеспецифических), сопровождающихся миастенией [44].
Хирургический метод остается высокоэффективным, патогенетически обоснованным методом лечения в комплексной терапии больных генерализованной миастенией [1, 14, 66, 86, 88]. Важно отметить, что лечение миастении в настоящее время представляет собой комплекс различных мероприятий, применяемых в определенных комбинациях и последовательности в зависимости от эффективности предыдущих. Основной задачей предоперационной подготовки считается максимальная компенсация миастенического статуса, что достигается применением комплексной терапии, включающей антихолинэстеразные препараты (АХЭП), кор-тикостероиды, инфузионную терапию, плазмо-ферез [1, 44]. Наиболее критическим сроком в раннем послеоперационном периоде являются 2-4-е сут, в течение которых у большинства пациентов выявляется ухудшение миастениче-ского статуса. Грозным осложнением в послеоперационном периоде является миастенический или холинэргический криз, который встречается в 4,8 % случаев. Послеоперационная летальность в случае опухолевого поражения в целом составляет 5,1 % [7].
Нейроэндокринные опухоли тимуса - злокачественные новообразования, происходящие из клеток диффузной эндокринной системы тимуса. Раньше обозначались как «тимомы кар-циноидного типа», и только в 1972 г. J. Rosai и E. Higa исключили это новообразование из группы тимом на основании обнаружения в клетках нейросекреторных гранул. На международном симпозиуме по карциноидным опухолям в 1994 г. предложено пересмотреть классификацию нейроэндокринных опухолей, согласно которой термин «карциноид» заменен термином «нейроэндокринная опухоль» с целью выделения группы опухолей с нейроэндокринными характеристиками [50].
Гистологически нейроэндокринная опухоль состоит из мономорфных округлых, овальных или слегка полиэдрических клеток, которые по размерам меньше опухолевых клеток в светлоклеточных тимомах. Важным дифференциально-диагностическим признаком нейроэндокринных опухолей тимуса является отсутствие в паренхиме опухоли лимфоцитов как обязательного компонента тимом. В настоящее время на основании гистохимических, электронно-микроскопических и иммуноморфо-логических данных установлена гистогенетиче-ская связь карциноидов вилочковой железы с особой популяцией клеток, располагающихся во всех отделах вилочковой железы, особенно в медуллярной зоне. Эти клетки содержат арги-рофильные гранулы и относятся к диффузной эндокринной системе (APUD-системе) [87].
Известно, что нейроэндокринные опухоли наблюдаются преимущественно у лиц молодого возраста, в основном у мужчин - 95 % [18, 39, 97]. Продолжительность заболевания от момента выявления опухоли до лечения может достигать 4-9 лет. Зачастую они выявляются случайно при рентгенологическом исследовании грудной клетки [108, 109]. Клиническая симптоматика карциноида вилочковой железы неспецифична, за исключением тех наблюдений, которые сопровождаются эндокринопатиями, и обусловлена проявлениями медиастинального компрессионного синдрома [79]. У 25-30 % больных наблюдаются синдром Иценко-Кушин-га [54, 108] и иные эндокринные нарушения, иногда возникает несоответствующая эктопическая продукция антидиуретического гормона, гипертрофическая остеоартропатия и синдром Итона-Ламберта [53]. Описаны эндокринные нарушения в виде карциноидного синдрома - приступы удушья с выраженным цианозом, поносы [18, 37]. В этих случаях диагноз может быть установлен на основании высокого уровня 5-гидроксииндолацеталовой кислоты в моче (метаболит серотонина). Редко первыми проявлениями этих опухолей являются метастазы в шейных лимфоузлах, костях или коже [52, 109]. Иногда нейроэндокринные опухоли тимуса сочетаются с аналогичными образованиями других локализаций либо обнаруживаются при синдромах множественной эндокринной неоплазии (МЭН).
Нейроэндокринные опухоли тимуса по клиническому течению значительно более агрессивны, чем эпителиальные опухоли вилочковой железы. При них в большинстве наблюдений выражена макро- и микроинвазия в ткани средостения, у 30 % больных, в отличие от тимом, наблюдаются отдаленные метастазы [44, 54]. Важно подчеркнуть, что при карциноиде тимуса отсутствуют синдромы в виде аутоиммунных заболеваний, таких как генерализованная миастения [44].
Нейроэндокринные опухоли тимуса характеризуются экстраторакальным метастазировани-ем (в печень, легкие) или местным рецидивом (30-40 %) после хирургического лечения независимо от применения послеоперационной лучевой или химиотерапии, в отличие от тимом, которые проявляют такое агрессивное клиническое течение менее чем в 5 % наблюдений [54, 108]. Особенно неблагоприятен прогноз при сочетании нейроэндокринной опухоли с новообразованиями других эндокринных желез (гипофиза, паращитовидных желез, поджелудочной железы, надпочечников) [39, 44].
В Японии описано 160 наблюдений кар-циноида тимуса. У 36 больных отмечались метастазы в надключичных и медиастиналь-ных лимфоузлах. Операцию по удалению карциноида тимуса рекомендуется дополнять удалением надключичных и медиастинальных лимфоузлов с последующей лучевой терапией, особенно если опухоль обладает инвазивным ростом [84]. Радикальное удаление опухоли в сочетании с лучевой и химиотерапией приводит в 57-60 % наблюдений к полному выздоровлению [39, 97].
О пухолеподобные поражения и кисты вилочковой железы представлены истинной гиперплазией, врожденной и приобретенной тимомегалией, лимфофолликулярной гиперплазией [19]. При дифференциальной диагностике необходимо помнить о кистозной тератоме и перикардиальной кисте [68]. Ряд авторов указывают на необходимость гистологического исследования кистозных опухолей переднего средостения для исключения таких новообразований, как тимома [94]. Кистозные тимомы могут развиваться из врожденных и приобретенных кист тимуса и других первичных новообразований тимуса с наличием дегенеративных изменений [75]. Важным является отсутствие инфильтрации окружающих медиастиналь-ных структур, которая часто присутствует при тимомах как свидетельство агрессивного или злокачественного течения [100]. По данным литературы, сочетание тимом с кистой вилочковой железы встречается очень редко [93].
Таким образом, разнообразие новообразований вилочковой железы, представленных широким спектром различных по гистогенезу и клиническому течению опухолей, диктует необходимость индивидуального подхода к диагностике и лечению больных в каждом конкретном случае. Поэтому поиски современных путей оптимизации лечебной тактики и совершенствование прогнозирования течения злокачественных тимом остаются на сегодняшний день актуальной задачей.