ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И БИОЛОГИЯ РАКА ЖЕЛУДКА.

© Е.Н. Имянитов, 2009 г.

НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, С.-Петербург

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И БИОЛОГИЯ РАКА ЖЕЛУДКА.

Рак желудка (РЖ) занимает второе место в структуре онкологической смертности, уступая по этому показателю лишь злокачественнъм новообразованиям лёгкого: на долю РЖ приходится примерно 10% летальных исходов, ассоциированных с опухолевой патологией.

Тем не менее, РЖ представляет собой пример безусловного прогресса медицинской онкологии. Эпидемиологические исследования выявили основные факторы риска РЖ, в частности инфекцию Helicobacter pylori, и помогли сформулировать ряд рекомендаций, направленных на профилактику этого заболевания. Разработка инструментальныхметодов ранней диагностики привела к улучшению выявляемости этой патологии на ранних, хирургически излечимых стадиях. Сведения о молекулярном патогенезе РЖ позволяют вести направленный поиск новых подходов к лекарственному лечению РЖ.

Введение

Первые упоминания о раке желудка (РЖ) обнаруживаются в египетских папи­русах, датированных XVI веком до нашей эры [24]. В настоящее время РЖ занимает второе место в структуре онкологической смертности, уступая по этому показате­лю лишь злокачественным новообразованиям лёгкого: на долю РЖ приходится примерно 10% летальных исходов, ассоциированных с опухолевой патологией [30]. В классификации РЖ представляется существенным выделение проксималь­ной (кардиальной) и дистальной форм заболевания. Эти разновидности РЖ за­метно различаются между собой по эпидемиологии, этиологии и патогенезу, при­чём кардиальная форма рака желудка проявляет существенное сходство с опухо­лями пищевода. Помимо этого, является общепринятым подразделение РЖ на интестинальный и диффузный гистологические типы. Интестинальные опухоли характеризуются сохранностью железистых структур эпителия и проявляют при­знаки дифференцировки; напротив, диффузные РЖ представлены относительно однородными, недифференцированными клеточными массами. Хотя гистологи­ческая классификация РЖ в определённой степени условна, особенно с учётом частой встречаемости смешанных форм РЖ, она безусловно отражает многообра­зие молекулярного патогенеза данного заболевания [5, 8].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАКА ЖЕЛУДКА Заболеваемость и смертность

С момента начала систематической регистрации опухолевых заболеваний рак желудка занимал лидирующее место в структуре онкологической заболеваемости и смертности. Тенденция к изменению ситуации стала наблюдаться лишь во вто­рой половине ХХ века, причём решающую роль в данном вопросе сыграли пере­мены в стиле жизни. С одной стороны, развитие сельского хозяйства, транспорта, технологии хранения продуктов (в частности, появление холодильников), приве­ло к снижению потребления солений. С другой стороны, рак желудка попросту оказался вытесненным «болезнями цивилизации»: в частности, возникшая в нача­ле ХХ века пандемия курения привела к катастрофическому росту заболеваемос­ти раком лёгкого, а контроль рождаемости - к беспрецедентному увеличению числа случаев рака молочной железы.

К настоящему времени РЖ занимает лишь четвёртое место среди онкологичес­ких патологий по встречаемости, уступая опухолям лёгкого, молочной железы и толстой кишки [31]. Ежегодно РЖ поражает около 1 миллиона человек. Мужчины болеют чаще женщин: стандартизованные показатели мировой заболеваемости РЖ в зависимости от пола составляют примерно 22 случая и 10 случаев на 100 000 чело­век в год, соответственно; впрочем, подобная разница отмечается лишь для интести-нальной формы РЖ [8]. Встречаемость дистального РЖ имеет тенденцию к сниже­нию, в то время как частота кардиального РЖ остаётся неизменной или даже не­сколько увеличивается [24]. Заболеваемость раком желудка, особенно его интести-нальной разновидностью, характеризуется примерно 10-кратными географически­ми колебаниями. РЖ является исключительно частой патологией в странах Восточ­ной Азии (Японии и Корее), Южной Америке и Восточной Европе. Напротив, насе­ление Южной Азии, Северной Америки, Северной и Восточной Африки, Австралии, Новой Зеландии страдает от РЖ в значительно меньшей степени [5, 8].

Рак желудка характеризуется плохим прогнозом: 5-лет­няя выживаемость при данном заболевании обычно не превышает 20%. Существенно, что своевременность вы­явления заболевания играет критическую роль в форми­ровании прогноза. В частности, в Европе и других индус­триально развитых странах, для которых характерен не­плохой стандарт ранней диагностики, от РЖ удаётся из­лечить каждого четвёртого заболевшего. В Японии, где начиная с 1960-х гг практикуется эндоскопический скри­нинг РЖ, этот показатель приближается к 50%, что по пра­ву можно считать уникальным достижением системы здра­воохранения [4, 24].

Факторы риска

Рак желудка представляет из себя пример новообразо­вания, вызываемого особенностями стиля жизни и под­дающегося профилактике. К наиболее известным факто­рам риска РЖ следует отнести инфекцию Helicobacter pylori, высокое потребление соли, низкое потребление свежих овощей и фруктов, а также курение.

Helicobacter pylori

Helicobacter pylori является грамотрицательной бацил­лой, продуцирующей уреазу; частая персистенция

Helicobacterpylori в слизистой желудка была продемонст­рирована относительно недавно, в 1984 г. [27]. Спустя 10 лет, в 1994 г., Международное Агентство по Изучению Рака (МАИР; International Agency for Research on Cancer, IARC) включило Helicobacter pylori в официальный список кан­церогенов [17]. Причастность данного микроорганизма в возникновению рака желудка доказана в многочислен­ных, хорошо воспроизводимых эпидемиологических ис­следованиях. Считается, что примерно 60-90% РЖ разви­ваются на фоне инфицирования Helicobacter pylori [25]. Помимо этого, разработаны модельные системы, преду­сматривающие использование подопытных животных (монгольских песчанок (рис. 1) или мышей) и позволяю­щие изучать механизмы Helicobacter-ассоциированного гастроканцерогенеза in vivo [10, 32].

Заражение Helicobacter pylori как правило происходит в детском возрасте. Наиболее типичным передатчиком инфекции является мать ребёнка [38]. С самого начала следует оговориться, что носительство Helicobacter pylori встречается достаточно часто и ни в коем случае не явля­ется фатальным состоянием. Напротив, степень увеличе­ния вероятности развития РЖ при поражении слизистой желудка этим микроорганизмом находится в достаточно умеренном диапазоне (2 - 2,5 раза), что несопоставимо меньше значимости других известных канцерогенов (на­пример, курение увеличивает вероятность заболеть РЛ как минимум на порядок) [32].

 

Примерно 50% населения планеты (30% в Западной Европе и Северной Америке и 60-90% в Азии) в той или иной форме являлись или являются носителями Helico­bacter pylori [33]. Этот показатель имеет тенденцию к по­стоянному снижению, вследствие улучшения гигиени­ческих стандартов и систематического применения ан­тибиотиков. Большинство носителей инфекции не стра­дают от каких-либо значимых признаков заболевания, т.е. являются практически бессимптомными. У опреде­лённой доли пациентов отмечается увеличение кислот­ности желудка, антральный гастрит и язвенное пораже­ние двенадцатиперстной кишки. Ни бессимптомное но-сительство, ни гиперацидный гастрит не ассоциированы с увеличением риска РЖ. Заметное канцерогенное воздействие Helicobacter pylori наблюдается лишь в том случае, если инфекционное поражение приводит к ана-цидному атрофическому гастриту, поражающему тело органа (рис. 2). Гипоацидоз желудка может иметь как ятрогенный характер, так и вызываться самим микро­организмом. Helicobacter pylori значительно лучше со­храняется и размножается именно в условиях низкой кислотности, причём индуцируемые этой бациллой ци-токины - интерлейкин 1-бэта, фактор некроза опухолей альфа - обладают способностью вызывать воспалитель­ные реакции и супрессировать продукцию соляной кис­лоты. Развитие атрофии, возникающее вследствие вос­паления, способствует дальнейшему прогрессированию гипоацидоза за счёт функциональной инактивации спе­циализированных структур слизистой оболочки желуд­ка. Таким образом, возникновение Helicobacter- индуци­рованного анацидного гастрита представляется типич­ным примером патофизиологического «порочного кру­га» [1, 7, 23, 24].

Инфекция Helicobacter pylori ассоциирована только с дистальной, но не с проксимальной формой РЖ. Риск заболевания в значительной мере модифицируется как особенностями штамма микроорганизма, так и фактора­ми хозяина. В частности, наиболее опасными являются разновидности Helicobacter pylori, имеющие в составе сво­его генома цитотоксин-ассоциированный ген A (cytoto-xin-associated gene A, CagA). Удивительно, что продукт это­го гена способен проникать в клетки эпителия желудка и встраиваться в регуляторные сигнальные каскады, воз­действуя на процессы пролиферации, морфогенеза, апоп-тоза. В частности, после проникновения в клетку белок CagA подвергается фосфорилированию по тирозину и получает способность активировать клеточную протеин-тирозинфосфатазу SHP2. В результате подобного взаимо­действия запускаются MAP-киназные каскады, ассоции­рованные с передачей пролиферативных сигналов, а так­же провоцируется продукция некоторых воспалительных цитокинов [7, 32].

Как упоминалось выше, существенным компонентом канцерогенного действия инфекции Helicobacter pylori является провокация неспецифического хронического воспаления. Помимо снижения кислотности, воспале­ние создаёт условия, провоцирующие возникновение рака за счёт активации клеточного деления и выделения опухоль-стимулирующих гуморальных факторов [26]. Интенсивность воспалительной реакции может моду­лироваться индивидуальными особенностями генетичес­кого кода пациента - генными полиморфизмами. В час­тности, в литературе часто цитируются ассоциации меж­ду определёнными генотипами интерлейкинов, факто­ра некроза опухолей, цитокинов и риском возникнове­ния РЖ [7, 16]. Необходимо отметить, что данная область молекулярной эпидемиологии изобилует «ложно-пози­тивными» наблюдениями. Например, в контексте гене­тических детерминант предрасположенности к РЖ дос­таточно часто упоминается полиморфизм гена

TNF-alpha, однако систематический анализ публикаций по данному вопросу заставляет усомниться в право­мочности подобных выводов [14].

Помимо воспалительного действия, инфицирование Helicobacter pylori сопровождается активацией множе­ства ростовых факторов. В частности, присутствие Helicobacter pylori в слизистой ассоциировано с продук­цией эпидермального фактора роста (EGF, epidermal growth factor), гепарин-связывающего EGF-подобного фактора роста (HB-EGF, heparin-binding epidermal growth factor), фактора роста эндотелия (VEGF-A, vascular endothelial factor A) и т.д. [25]. Продукция этих полипеп­тидов ускоряет клеточную пролиферацию и способствует ангиогенезу.

Излечение от носительства Helicobacter pylori снижает риск РЖ. Следует учитывать, что канцерогенный эффект данного микроорганизма отсрочен во времени. Поэто­му, если антибактериальная терапия выполняется отно­сительно поздно, на этапе существования предраковых изменений слизистой желудка, превентивный эффект подобного лечения может быть выражен в неполной сте­пени или отсутствовать вовсе [20, 25, 36]. Помимо этого, многие специалисты высказывают опасения в отноше­нии отдалённых последствий разрушения веками сложив­шегося биоценоза, включающего Homo sapiens и Helicobacter pylori [24].

Другие факторы риска

Высокое потребление соли является установленным фактором риска РЖ. Примечательно, что приём соли, в отличие от многих других ингредиентов пищи, поддаёт­ся объективной оценке, например посредством соответ­ствующего анализа суточной мочи [37]. Предполагается, что соль индуцирует экспрессию генов воспалительного ответа в слизистой желудка. Помимо соли, гастроканце-рогенное действие приписывается некоторым другим пищевым консервантам. Считается, что употребление со­лений стало заметно снижаться во второй половине ХХ века, вследствие повсеместного внедрения бытовых хо­лодильников [8].

Присутствие в рационе свежих фруктов и овощей уменьшает риск рака желудка. Подобное явление объяс­няется присутствием в свежих продуктах растительного происхождения антиоксидантов, например витамина С (аскорбиновой кислоты). Предполагается, что протектив-ным действием по отношению к раку желудка обладает зелёный чай [5, 37].

Употребление мясной пищи, особенно жареного мяса, может в определённой мере способствовать развитию РЖ. По крайней мере отчасти этот эффект принято объяс­нять воздействием канцерогенных N-нитрозо-соедине-ний [37]. Риск рака желудка также увеличен у людей, зло­употребляющих курением [13, 21]. Имеются сведения об ассоциации РЖ с ожирением, с определёнными группа­ми крови, с употрблением алкоголя и т.д. [7]. Традицион­ный («чёрный») чай и кофе не обладают модулирующим действием на риск РЖ [37].

 

Рак желудка развивается вследствие совокупности ак­тивации онкогенов и инактивации супрессорных генов. Многие генетические нарушения (амплификация и/или гиперэкспрессия генов EGFR (HER1) и HER2 (ERBB2), му­тации в гене р53) являются относительно неспецифичес­кими для РЖ, т.е. обнаруживаются во многих других опу­холях у человека. В то же время, ряд онкогенов, например гены K-sam (FGFR2) и CDH1, упоминаются преимуществен­но в контексте гастроканцерогенеза. Спектр молекуляр­ных аномалий несколько различается между интестиналь-ными и диффузными опухолями, хотя для большинства известных мутаций подобная разница представляется несколько условной.

Нарушения онкогенов

Ген EGFR (HER1) кодирует рецептор эпидермального фактора роста, являющийся мембранной тирозинкина-зой и участвующий в регуляции множества клеточных процессов. Гиперэкспрессия данного гена наблюдается практически во всех опухолях эпителиального происхож­дения. Карциномы желудка экспрессируют EGFR почти в половине случаев [12]. Причастность EGFR к патогенезу РЖ указывает на возможность использования ингибито­ров данного рецептора для терапии злокачественных новообразований желудка.

Близкий гомолог EGFR, онкоген HER2 (ERBB2), был пер­воначально идентифицирован в опухолях молочной же­лезы. Амплификация и гиперэкспрессия данного гена является относительно специфическим событием для карцином молочной железы и практически не встречает­ся в опухолях других локализаций. Рак желудка представ­ляется одним из немногих исключений: активация HER2 отмечается примерно в 10-15% злокачественных новооб­разований этого органа и коррелирует с агрессивным течением заболевания [18, 28]. Подобное наблюдение яви­лось основанием для клинических испытаний специфи­ческих гуманизированных HER2-специфичных антител -препарата Герцептин; предполагается, что Герцептин может улучшить результаты лечения больных HER2-пози-тивной формой рака желудка.

Практически все опухоли отличаются активацией си­стемы ангиогенеза. Одним из ключевых регуляторов ан-гиогенеза является фактор роста эндотелия (VEGF), ко­торый уже упоминался выше. Установлено, что гиперэкс­прессия VEGF ассоциирована с плохим прогнозом забо­левания [22]. В настоящее время несколько ингибиторов ангиогенеза проходят оценку клинической эффективно­сти по отношению к РЖ; весьма вероятно, что антиангио-генная терапия вскоре войдёт в стандарты лечения этого заболевания.

В литературе, посвящённой молекулярным аспектам рака желудка, достаточно часто упоминается онкоген K-sam. Этот ген кодирует рецептор фактора роста фибро-бластов (FGFR2, fibroblast growth factor), расположенный на поверхности клетки и обладающий тирозинкиназной активностью. Этот рецептор представлен в избыточных количествах примерно в одной трети случаев диффузно­го РЖ. Терапевтические ингибиторы K-sam в настоящее время успешно проходят предклинические испытания [18]. Ген FGFR2 недавно привлёк огромное внимание иссле­дователей в связи с достаточно неожиданным открыти­ем: оказалось, что полиморфизм этого гена участвует в формировании предрасположенности к раку молоч­ной железы, причём обнаруженная ассоциация характе­ризуется уникальной межлабораторной воспроизводи­мостью [9].

В ряде интестинальных опухолей желудка наблюдаются точковые активирующие мутации в гене KRAS. Этот ген яв­ляется передатчиком сигнала с поверхностных протеин-киназных рецепторов (EGFR, HER2) к ядру. В случае актива­ции KRAS клетка приобретает независимость от стимуля­ции мембранных рецепторов. Мутации в гене KRAS корре­лируют с резистентностью опухолей толстой кишки и лёг­кого к терапии ингибиторами EGFR, однако для рака же­лудка подобные исследования пока не проводились. По­тенциальный интерес представляют данные, свидетельству­ющие о причастности к гастроканцерогенезу активации гена MET, кодирующего рецептор фактора роста гепато-цитов. В интестинальных опухолях желудка часто наблюда­ется повышенная экспрессия циклооксигеназы-2 (COX2); ингибитор этого фермента - препарат целекоксиб - ши­роко используется для лечения хронических воспалитель­ных и аутоиммунных заболеваний [18, 29].

Нарушения супрессорных генов

Одним из наиболее известных генов-супрессоров яв­ляется ген р53. Он выполняет множество различных фун­кций. В частности, продукт гена р53 участвует в распозна­вании химических повреждений дНк. В случае наруше­ния структуры ДНК ген р53 передаёт соответствующую информацию защитным системам клетки, отвечающим за репарацию (восстановление) ДНК. При невозможнос­ти репарации ДНК клетка совершает суицид, направлен­ный на предотвращение персистенции мутированных (потенциально злокачественных) клонов. Инактивация гена р53 или его мишеней предствляется одним из обяза­тельных условий опухолевой прогрессии. В карциномах желудка ген р53 подвергается инактивации посредством микромутаций, а также вследствие делеции соответству­ющего локуса хромосомы 17 [29, 34].

 

Нарушение функционирования супрессорных генов в опухолях желудка зачастую происходит в связи с метили­рованием их промоторных областей. Одно из оснований ДНК - цитозин - может существовать как в метилирован­ной, так и в неметилированной формах. Метилирование цитозинов, расположенных в регуляторных областях со­ответствующих генов, ассоциировано с подавлением их транскрипции. Механизм метилирования может быть со­пряжён с инактивацией генов мисматч-репарации ДНК, например hMLH1, приводящей к фенотипу микросател-литной нестабильности (microsatellite instability, MSI). При­мечательно, что MSI-позитивные опухоли характеризуют­ся относительно неплохим прогнозом. Метилирование также может подавлять экспрессию гена рецептора рети-ноевой кислоты (RAR-beta), регуляторов клеточного цик­ла, генов семейства RUNX и т.д. [29, 34, 35]. Не исключено, что существенную роль в индукции аномального метили­рования цитозинов играет инфекция Helicobacter pylori [3].

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РАК ЖЕЛУДКА

Случаи наследования предрасположенности к раку желудка достаточно часто цитируются в медицинской литературе. Наиболее известной жертвой семейного РЖ является французский император Наполеон Бонапарт (рис. 3), скончавшийся именно от этого заболевания, и вспоминавший об аналогичной причине смерти своих ближайших родственников - отца, деда и трёх сестёр

[2, 19].

Один из генов, ассоциированный с наследственным РЖ, уже идентифицирован. Им является ген CDH1, распо­ложенный на хромосоме 16 и кодирующий E-кадхерин [15]. E-кадхерин представляет собой молекулу адгезии, уча­ствующую в формировании межклеточных контактов. По­мимо этого, E-кадхерин играет роль в процессах переда­чи сигналов от мембраны к ядру. Инактивация гена CDH1 может наблюдаться не только в наследственных, но и в спорадических РЖ, и ассоциирована преимущественно с диффузной разновидностью опухолей [2].

Наследование генетической предрасположенности к РЖ происходит по аутосомно-доминантному типу. Носи­телями такой мутации могут быть только гетерозиготы (по-видимому, гомозиготные случаи мутации CDH1 являются нежизнеспособными). Таким образом, лишь половина де­тей поражённых индивидуумов наследуют мутированный ген, в то время как остальные 50% получают интактный аллель CDH1 и остаются совершенно здоровыми. Пенетрантность (вероятность фенотипического проявле­ния) мутаций CDH1 достаточно высока - она достигает 75­95% [2]. Здоровым лицам с генетическими нарушениями CDH1 рекомендуется регулярно проходить эндоскопичес­кое обследование желудка на предмет ранней диагности­ки РЖ, а в исключительных случаях - рассматривать воп­рос о профилактической гастрэктомии [11]. Следует ого­вориться, что дефекты гена CDH1 объясняют не более од­ной трети случаев наследственного рака желудка [6].

Таблица 1

Эпидемиология и биология рака желудка: основные факты

Классификация

По локализации: проксимальный и дистальный

По гистологическому типу: интестинальный и диффузный

Эпидемиология

■ 1 млн случаев в год

■ Второе место в структуре онкологической летальности

■ Заметное снижение смертности в Японии вследствие внедрения эндоскопического скрининга

Факторы риска

■ Хроническая инфекция Helicobacter pylori

■ Гипоацидный гастрит

■ Высокое потребление соли

■ Низкое потребление свежих овощей и фруктов

Молекулярные события

■ Активация онкогенов EGFR (HER1), HER2 (ERBB2), K-sam (FGFR2), VEGF, KRAS, MET, COX2 и др.

- Инактивация супрессорных генов р53, CDH1, hMLHI, RAR-beta и др._

_Наследственный рак желудка_

■ Зародышевая мутация в гене CDH1 в 30% случаях наследственного рака 50%-я вероятность передачи мутации потомству Эндоскопический скрининг

- Профилактические операции применяются редко_

Заключение

Рак желудка представляет собой пример безуслов­ного прогресса медицинской онкологии. Эпидемио­логические исследования выявили основные факторы риска РЖ и позволили сформулировать ряд рекомен­даций, направленных на снижение его заболеваемос­ти. Разработка инструментальных методов ранней ди­агностики улучшила выявляемость этой патологии на ранних, хирургически излечимых стадиях. В настоя­щее время проводятся активные предклинические и клинические испытания лекарственных препаратов, предназначенных для терапии РЖ. Основные факты по эпидемиологии и биологии рака желудка обобщены в табл. 1.

Благодарности

Работа выполнена при поддержке гранта Правитель­ства Москвы (проект 15/08-Ген-М).

Литература

1. Ando T, Goto Y., Maeda O, Watanabe O., Ishiguro K, Goto H. Causal role of Helicobacter pylori infection in gastric cancer // World J .Gastroenterol. - 2006. - Vol.12. - P. 181-186.

2. Barber M, Fitzgerald R.C., Caldas C. Familial gastric cancer - aetiology and pathogenesis // Best Pract Res Clin Gastroen­terol. - 2006. - P.721-734.

3. Bernstein C, Bernstein H, Payne CM, Dvorak K, Garewal H. Field defects in progression to gastrointestinal tract cancers // Cancer Lett. - 2008. - Vol.260. - P.1-10.

4. Berrino F. The EUROCARE Study: strengths, limitations and perspectives of population-based, comparative survival studies // Ann Oncol. - 2003. - Vol.14, suppl. 5. - P. 9-13.

5. Brenner H, Rothenbacher D, Arndt V. Epidemiology of stomach cancer // Methods Mol. Biol. - 2009. - Vol.472. - P.467-77.

6. Carneiro F, Oliveira C, Suriano G, Seruca R. Molecular pathology of familial gastric cancer, with an emphasis on hereditary diffuse gastric cancer // J. Clin. Pathol. - 2008. - Vol. 61. - P.25-30.

7. CorreaP, SchneiderB.G. Etiology of gastric cancer: what is new? // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2005. - Vol.14. -P1865-1868.

8. CrewKD,NeugutAl. Epidemiology of gastric cancer // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol.12. - P.354-362.

9. Easton DF, Pooley KA, Dunning AM, Pharoah P.D. et al. Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci // Nature. - 2007. - Vol.447. - P. 1087-1093.

10. Eslick G.D. Helicobacter pylori infection causes gastric cancer? A review of the epidemiological, meta-analytic, and experimental evidence // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol.12. - P.2991-2999.

11. FitzgeraldR.C., Caldas C. Familial gastric cancer - clinical managemen // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2006. -Vol.20. - P. 735-743.

12. Galizia G, Lieto E, Orditura M, Castellano P, MuraAL, Imperatore V., Pinto M., Zamboli A, De Vita F, Ferraraccio F. Epidermal growth factor receptor (EGFR) expression is associated with a worse prognosis in gastric cancer patients undergoing curative surgery // World J. Surg. - 2007. - Vol.31. - P.1458-1468.

13. Gonzalez CA, Pera G, Agudo A, Palli D. et al. Smoking and the risk of gastric cancer in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition (EPIC) // Int. J. Cancer. - 2003. - Vol.107. - P.629-634.

14. Gorouhi F, Islami F, Bahrami H, Kamangar F. Tumour-necrosis factor-A polymorphisms and gastric cancer risk: a meta­analysis // Brit. J. Cancer. - 2008. - Vol.98. - P.1443-1451.

15. Guilford P, Hopkins J, Harraway J, McLeod M, McLeod N, Harawira P., Taite H, Scoular R., MillerA., Reeve AE. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer // Nature. - 1998. - Vol.392. - P.402-405.

16. Hamajima N, Naito M, Kondo T, Goto Y. Genetic factors involved in the development of Helicobacter pylori-related gastric cancer // Cancer Sci. - 2006. - Vol.97. - P.1129-1138.

17. Infection with Helicobacter pylori // IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. - 1994. - Vol.61. - P. 177-240.

18. Johnson SM, Evers BM. Translational research in gastric malignancy // Surg. Oncol. Clin. N. Am. - 2008. - Vol.17. - P. 323­340.

19. Keynes M. The death of Napoleon // J. R. Soc. Med. - 2004. - Vol.97. - P.507-508.

20. Kuipers E.J, Sipponen P. Helicobacter pylori eradication for the prevention of gastric cancer Helicobacter. - 2006. -Vol.11, Suppl. 1. - P.52-57.

21. Ladeiras-Lopes R, Pereira A.K., Nogueira A, Pinheiro-Torres T, Pinto I, Santos-Pereira R., Lunet N. Smoking and gastric cancer: systematic review and meta-analysis of cohort studies // Cancer Causes Control. - 2008. - Vol.19. - P.689-701.

22. Lieto E, Ferraraccio F, Orditura M, Castellano P., Mura AL, Pinto M., Zamboli A, De Vita F, Galizia G. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and epidermal growth factor receptor (EGFR) is an independent prognostic indicator of worse outcome in gastric cancer patients // Ann. Surg. Oncol. - 2008. - Vol.15. - P.69-79.

23. Lochhead P., El-Omar EM. Helicobacter pylori infection and gastric cancer // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2007. - Vol.21. - P.281-297.

24. Lochhead P, El-Omar EM. Gastric cancer // Brit. Med. Bull. - 2008. - Vol.85. - P.87-100.

6 ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 10, № 1 - 2009

Practical oncology Е.Н. Имянитов

25. Malfertheiner P., Fry L.C., Monkemuller K. Can gastric cancer be prevented by Helicobacter pylori eradication? // Best Pract Res. Clin. Gastroenterol. - 2006. - Vol.20. - P.709-719.

26. Mantovani A, Allavena P., Sica A, Balkwill F. Cancer-related inflammation // Nature. - 2008. - Vol.454. - P.436-444.

27. Marshall B.J, Warren J.R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration // Lancet. - 1984. - Vol.1. - P. 1311-1315.

28. Park D.l, Yun J.W, ParkJH, Oh S J, Kim HJ, Cho YK, Sohn C.l,Jeon W.K., Kim Bl, Yoo C.H., Son BH, Cho E.Y., Chae S.W, Kim E.J, SohnJH, Ryu S.H., SepulvedaAR. HER-2/neu amplification is an independent prognostic factor in gastric cancer // Dig Dis Sci. - 2006. - Vol.51. - P. 1371-1379.

29. Panani A.D. Cytogenetic and molecular aspects of gastric cancer: clinical implications // Cancer Lett. - 2008. - Vol.266.

- P. 99-115.

30. Parkin DM. International variation // Oncogene. - 2004. - Vol.23. - P.6329-6340.

31. Parkin DM, Bray F, FerlayJ, PisaniP. Global cancer statistics, 2002 // CA Cancer J. Clin. - 2005. - Vol.55. - P.74-108.

32. Peter S, Beglinger C. Helicobacter pylori and gastric cancer: the causal relationship // Digestion. - 2007. - Vol.75. - P.25-35.

33. PrinzC, Schwendy S, VolandP. H pylori and gastric cancer: shifting the global burden // World J. Gastroenterol. - 2006.

- Vol.12. - P.5458-5464.

34. Smith M.G., Hold G.L., Tahara E, El-Omar EM. Cellular and molecular aspects of gastric cancer // World J. Gastroenterol.

- 2006. - Vol.12. - P.2979-2990.

35. Tamura G. Alterations of tumor suppressor and tumor-related genes in the development and progression of gastric cancer // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol.12. - P.192-198.

36. Trautmann K, Stolte M, Miehlke S. Eradication of H pylori for the prevention of gastric cancer // World J. Gastroenterol.

- 2006. - Vol.12. - P.5101-5107.

37. Tsugane S, Sasazuki S. Diet and the risk of gastric cancer: review of epidemiological evidence // Gastric Cancer. - 2007.

- Vol.10. - P.75-83.

38. Weyermann M, Adler G, Brenner H., Rothenbacher D. The mother as source of Helicobacter pylori infection // Epidemi­ology. - 2006. - Vol.17. - P.332-334.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 10, № 1 - 2009

7