Химиотерапия рака желудка.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Химиотерапия рака желудка.

С.А. Тюляндин

Успехи химиотерапии рака желудка скромны. Очевидна необходи­мость поиска новых эффективных противо­опухолевых препаратов и их комбинаций.

В данной работе будет рассмотрена роль лекарственного метода лечения у боль­ных раком желудка и, в частности, значение химиотерапии при лечении диссеминированных больных и проведении предоперационной терапии у больных с местно-распространенным процессом, а также возможности адъювантной химиотерапии операбельного рака желудка.

Диссеминированный рак желудка

Нужно ли проводить химиотерапию у больных метастатическим раком желудка?

Возможно, кому-то этот вопрос покажется неуместным, однако в своей практике мы часто встречаем больных, которым было рекомендовано отказаться от проведе­ния химиотерапии. Особый скептицизм в отношении возможностей химиотерапии демонстрируют хирурги, работающие в общехирургических стационарах. В основе такого скептицизма лежит неспособность современной химиотерапии излечивать больных раком желудка. Однако рандомизированные исследования, в которых срав­нивались результаты химиотерапии и симптоматической терапии, убедительно про­демонстрировали тот факт, что лекарственная терапия увеличивает продолжитель­ность жизни у больных метастатическим процессом с 3-5 мес до 10-12 мес (табл. 1). На основании результатов этих исследований сегодня считается неэтичным отказы­вать больному диссеминированным раком желудка в проведении химиотерапии.

Таблица 1. Сравнение эффективности химиотерапии и симптоматической терапии у больных метастатическим раком желудка [27]

	Число больных	Продолжительность жизни
FAMTX	30	10 мес
Симптоматическая терапия	10	3 мес
FBMTX	17	12 мес
Симптоматическая терапия	19	3 мес
ELF	10	10 мес
Симптоматическая терапия	8	4 мес
ELF	52	10,2 мес
Симптоматическая терапия	51	5 мес

Эффективность различных противоопухолевых препаратов при раке желудка

В табл. 2 приведена частота объективных эффектов при назначении различных противоопухолевых препаратов у больных метастатическим раком желудка. Эффек­тивность их не превышает 30%, что свидетельствует о низкой чувствительности рака желудка к имеющимся в нашем распоряжении препаратам. До недавнего времени основным препаратом для лечения рака желудка был 5-фторурацил. Сейчас все боль­шую популярность завоевывают цисплатин, таксаны, иринотекан.

Что эффективнее: 5-фторурацил или комбинации?

До сих пор не существует убедительных доказательств того, что монотерапия 5-фторурацилом менее эффективна, чем комбинированная химиотерапия с вклю­чением или без включения 5-фторурацила. В литературе имеются лишь два рандо­мизированных исследования (табл. 3), в которых сравнивается эффективность 5-фто­рурацила и комбинаций на его основе. Было показано, что при проведении

Таблица 2. Эффективность различных противоопухолевых препаратов у больных диссеминированным раком желудка [13]

Препараты	Число больных	Объективный эффект, %
Антиметаболиты:
5-фторурацил	416	21
метотрексат	28	11
гемцитабин	15	0
UFT	188	28
гидроксимочевина (per os)	31	19
фторафур (per os)	19	19
Антибиотики:
митомицин-С	211	30
доксорубицин	141	17
эпирубицин	80	19
Производные платины:
цисплатин	139	19
карбоплатин	41	5
Таксаны:
паклитаксел	98	17
доцетаксел	123	21
Ингибиторы топоизомеразы:
иринотекан	66	23
топотекан	33	6

комбинированной химиотерапии чаще отмечается объективный противоопухолевый эффект, что, однако, не приводит к увеличению продолжительности жизни по сравнению с использованием монотерапии 5-фтор-урацилом. Следует признать, что небольшое число больных, участвовавших в этих исследованиях, не по­зволяет говорить о статистической достоверности по­лученных результатов. Вместе с тем, в большинстве стран мира возможность достижения большего проти­воопухолевого эффекта склонила чашу весов в пользу назначения комбинированной химиотерапии.

Какая схема комбинированной химиотерапии является стандартной для проведения химиотерапии первой линии?

Ответ на этот вопрос в разных странах и на разных кон­тинентах будет различен. Ни одна из изученных в рандо­мизированных исследованиях комбинация не продемон­стрировала убедительных преимуществ перед другими. Проще говоря, ни одна из них не является достаточно эф­фективной для лечения рака желудка. Многие из предло­женных комбинаций первоначально демонстрировали впечатляющие результаты. Однако при проведении рандо­мизированных исследований ни одна из них не смогла подтвердить полученных ранее результатов (табл. 4).

В 80-е годы наибольшей популярностью пользова­лась комбинация FAM (5-фторурацил, доксорубицин и митомицин-С), эффективность которой в первых ис­следованиях составила более 40% [17]. Однако при про­ведении рандомизированных исследований продолжи­тельность жизни при использовании FAM и 5-фторурацила была одинаковой [6], а в более поздних исследованиях эффективность комбинации FAM умень­шилась до 9-25%. В начале 90-х годов после проведе­ния рандомизированного исследования, в котором ком­бинация FAM продемонстрировала худшие результаты, ей на смену пришла комбинация FAMTX (5-фторурацил, доксорубицин, метотрексат) [26]. Комбинация FAMTX считалась стандартной для проведения химиотерапии диссеминированного рака желудка. При сравнении ее

Таблица 3. Результаты сравнения эффективности 5-фторурацила и комбинаций на его основе у

больных метастатическим раком желудка [6, 15]

	Число больных	Объективный эффект, %	Продолжительность жизни, мес
5-ФУ	51	18	7
5-ФУ+доксорубицин	49	27	7
FAM	51	38	7
5-ФУ	94	26	7,5
FAM	98	25	7
PF	103	51	9

Таблица 4. Результаты рандомизированных исследований у больных метастатическим раком желудка

Литературный источник	Режим	Число	Объективный	Продолжительность
		больных	эффект, %	жизни, мес
Wils J. и соавт.(1991)	FAM	103	9	7,2
	FAMTX	105	41	10,5*
Kelsen D. и соавт. (1991)	FAMTX	30	33	7
	EAP	30	20	6
Vanhoefer U. и соавт. (2000)	FAMTX	45	12	6,7
	ELF	42	9	7,2
	PF	44	20	7,2
Cocconi G. и соавт. (2001)	FAMTX	200	21	6,9
	PELF		38	7,7
Webb A. и соавт. (1997)	FAMTX	130	21	6,1
	ECF	126	46	8,7 *

* p<0.05.

с комбинацией EAP (этопозид, доксорубицин, циспла-тин) при равной эффективности FAMTX оказалась ме­нее токсичной [14].

В конце 90-х годов все чаще стали использоваться комбинации с включением платины. Одним из таких режимов является комбинация PF, в которой после вве­дения цисплатина предусмотрена пролонгированная инфузия 5-фторурацила в течение 5 сут.

В исследовании EORTC решено сравнить эффектив­ность комбинаций FAMTX, PF и ELF (этопозид, лейко-ворин, 5-фторурацил) [24]. ELF был предложен для ле­чения пожилых и ослабленных больных как обладающий минимальной токсичностью, и пользует­ся популярностью в связи с простотой проведения и возможностью амбулаторного лечения. Результаты были разочаровывающими. Эффективность всех трех комбинаций не превышала 20%, а средняя продолжи­тельность жизни была одинаковой и составила около 7 мес. Авторы сделали вывод, что ни одна из изученных комбинаций не может считаться стандартной для про­ведения химиотерапии у больных диссеминированным раком желудка и подчеркивали необходимость разра­ботки новых комбинаций.

Другая цисплатин-содержащая комбинация PELF (цисплатин, эпирубицин, лейковорин и 5-фторурацил) также не смогла доказать свое преимущество перед ре­жимом FAMTX, при этом частота побочных эффектов в группе PELF была выше [4].

Сегодня известны результаты только одного иссле­дования, в котором комбинация FAMTX продемонстри­ровала более скромные результаты по сравнению с цис-платин-содержащей комбинацией ECF (эпирубицин, цисплатин, длительные инфузии 5-фторурацила) [25]. Частота объективных эффектов (46% и 21%) и средняя продолжительность жизни (8,7 и 6,1 мес) были досто­верно лучше для ECF. Таким образом, комбинации с включением цисплатина лишь незначительно улучши­ли прогноз больных метастатическим раком желудка.

Приведенные выше данные позволяют говорить об отсутствии стандартов лекарственного лечения боль­ных метастатическим раком желудка. PF считается стан­дартной в США, Корее и Японии, в то время как в Евро­пе чаще используется ECF. Многие, считая комбинации с включением цисплатина слишком токсичными, пред­почитают использовать «бесплатиновые» режимы (ELF или FAMTX). По непосредственной эффективности пла­тиновые комбинации имеют некоторые преимущества, которые, однако, не влияют существенным образом на продолжительность жизни больных диссеминированным раком желудка.

Выбор того или иного режима должен определяться конкретной клинической ситуацией и, в частности, об­щим состоянием больного. Так, при лечении пациентов молодого возраста в общем удовлетворительном состоя­нии без сопутствующих осложнений, таких как кровоте­чение, мы предпочитаем назначать режимы с включени­ем платины, например MEP [3]. У лиц пожилого возраста и ослабленных больных предпочтительной является ком­бинация ELF, которая обладает умеренной токсичностью и может осуществляться в амбулаторных условиях.

Как улучшить результаты химиотерапии?

В последние годы возрос интерес к применению так-санов и иринотекана для лечения больных раком желуд­ка. В монотерапии эффективность этих препаратов со­ставила 21-23%. Комбинация доцетаксела и цисплатина оказалась эффективной у 16 (37%) из 39 больных при средней продолжительности жизни 10,4 месяца [22].

В исследовании E. Van Cutsem и соавт. [23] была постав­лена задача определить оптимальную комбинацию с включением доцетаксела у больных раком желудка. При сравнении комбинации ТС (доцетаксел и цисплатин) и TCF (доцетаксел, цисплатин и 5-фторурацил) обе комби­нации продемонстрировали высокую противоопухоле­вую эффективность (частота объективных эффектов со­ставила 35% и 56% соответственно) и значительную продолжительность времени до прогрессирования (5,0 и 5,9 месяца соответственно) при равной частоте побочных эффектов. На основании этого комбинация TCF была выб­рана для тестирования в сравнительном рандомизирован­ном исследовании, в котором больные контрольной груп­пы будут получать цисплатин и инфузии 5-фторурацила.

В другом кооперированном исследовании проведено сравнение эффективности и токсичности комбинации IP (иринотекан и цисплатин) и IFU (иринотекан, лейково-рин и 5-фторурацил) у больных распространенным ра­ком желудка [21]. Частота объективных эффектов в груп­пе IP составила 28%, в группе IFU - 39%, что послужило основанием для дальнейшего изучения комбинации IFU в рамках рандомизированного исследования. Таким об­разом, возможно, результаты проводимых в настоящее время рандомизированных исследований определят зна­чение доцетаксела и иринотекана в комбинированной химиотерапии диссеминированного рака желудка.

Изучается также возможность применения в составе комбинированной химиотерапии новых пероральных представителей фторпиримидинов (капецитабина, UFT), которые по своим фармакокинетическим пара­метрам имитируют длительные внутривенные инфузии 5-фторурацила. В связи с этим логичной представляет­ся замена в комбинации ECF столь утомительных для персонала и пациентов пролонгированных инфузий 5-фторурацила на пероральный прием капецитабина или UFT. Показано, что капецитабин в дозе 1000 мг/м² дважды в день в комбинации с цисплатином в дозе 60 мг/м² в 1-й день и эпирубицином в дозе 50 мг/м² каж­дые 3 нед обладает удовлетворительной переносимос­тью и эффективен у 39% больных с аденокарциномой желудка [9]. Анализ фармакокинетики показал, что ка-пецитабин хорошо усваивается даже у больных, пере­несших ранее резекцию желудка, при этом концентра­ция препарата в крови аналогична таковой при проведении длительных внутривенных инфузий 5-фто-рурацила.

Для лечения 50 больных метастатическим раком же­лудка была использована комбинация с включением эпирубицина 50 мг/м² в 1-й день, цисплатина 60 мг/м² в 1-й день и UFT 360 мг/м² перорально ежедневно в те­чение 21 дня с одновременным приемом лейковорина внутрь в дозе 45 мг, повторный курс лечения проводи­ли на 28-й день [16]. Частота объективных эффектов изу­ченной комбинации составила 54,3% при средней про­должительности жизни 10 мес. Преимуществом предложенной комбинации является удобный прием фторпиримидинов per os вместо инфузий 5-фторура-цила в классическом режиме ECF.

Можно ли продлить достигнутый на фоне проводи­мой химиотерапии противоопухолевый эффект у боль­ных раком желудка с помощью ингибиторов ангиоге-неза? J. Fielding и соавт. продемонстрировали результаты рандомизированного исследования, в кото­ром изучалась эффективность нового антиангиогенно-го препарата из группы ингибиторов металлопротеи-наз - маримастата [10]. В исследовании приняли участие 369 больных диссеминированным раком же­лудка с объективными эффектами или стабилизацией болезни на момент окончания химиотерапии. В момент прекращения химиотерапии им назначали плацебо или маримастат. Прием маримастата достоверно увеличил время до прогрессирования со 135 дней в группе пла­цебо до 167 дней в группе маримастата. Одногодичная выживаемость составила 14% и 20% соответственно.

Вторая линия химиотерапии при раке желудка

Сегодня не существует общепринятых рекомендаций по проведению второй линии химиотерапии у больных диссеминированным раком желудка. Могу лишь поде­литься опытом нашего отделения. Если в качестве хи­миотерапии первой линии была использована комби­нация с включением цисплатина (например MEP, PF или TPF), то при прогрессировании процесса чаще всего назначается комбинация ELF. Если же на первом этапе была использована комбинация ELF, то в качестве хи­миотерапии второй линии при общем удовлетвори­тельном состоянии назначаются комбинации с вклю­чением цисплатина (цисплатин-митомицин-С). Кроме того, для проведения второй линии химиотерапии мо­гут быть использованы пероральные фторпиримидины, например, капецитабин, UFT или фторафур.

Местнораспространенный рак желудка

При раке желудка T3-4 выполнение радикальной опе­рации является технически сложной задачей. Кроме того, на этой стадии первичной опухоли высока вероятность метастазирования в регионарные лимфатические узлы. В связи с этим становится оправданным проведение нео-адъювантной химиотерапии, которая, в случае успеха улучшает возможности выполнения радикальной опера­ции и уничтожает отдаленные микрометастазы. К сожа­лению, целесообразность такого подхода пока не под­тверждена данными соответствующих исследований. В двух рандомизированных исследованиях неоадъювант-ная химиотерапия не привела к существенному увеличе­нию частоты выполнения радикальных резекций и со­ответственно к улучшению отдаленных результатов по сравнению с оперативным лечением без предшествую­щей лекарственной терапии [1, 12]. В данных исследова­ниях в качестве химиотерапии использовали комбина­ции FAMTX и PF, которые, как уже было показано ранее, обладают незначительным противоопухолевым эффек­том при раке желудка. Именно низкой эффективностью использованных комбинаций можно объяснить неуда­чи неоадъювантной терапии. Хочется надеяться, что вне­дрение в практику новых комбинаций с включением так-санов, иринотекана и других препаратов повысит результативность неоадъювантной терапии у больных местнораспространенным раком желудка. Очень важно также определить факторы, которые будут предсказывать эффективность планируемой химиотерапии у конкрет­ного больного.

Операбельный рак желудка

Прогноз больных операбельным раком желудка оп­ределяется, в первую очередь, стадией заболевания. Бо­лее 80% больных с T1-2N0M0 выздоравливают после ра­дикальных операций. Показатель 5-летней выживаемости падает до 50% при наличии T3 и состав­ляет не более 20% при наличии метастазов в регионар­ные лимфатические узлы. С этих позиций не вызывает сомнений необходимость проведения адъювантной системной терапии у больных операбельным раком желудка [13].

Однако на сегодняшний день не существует убеди­тельных данных о пользе проведения адъювантной те­рапии у больных операбельным раком желудка. В лите­ратуре существуют отдельные сообщения об улучшении

Таблица 5. Результаты рандомизированных исследований адъювантной терапии у больных операбельным раком желудка [2, 5, 7, 8, 11, 19].

Литературный источник	Режим	Число	Продолжительность	5-летняя
		больных	жизни, мес	выживаемость, %
Allum W. и соавт (1989)	Митомицин-С-5ФУ	141	16	28
	Митомицин-С-5ФУ-CMFP	140	15	10
	Контроль	130	15	18
Coombes R. и соавт. (1990)	FAM	133	-	46
	Контроль	130	-	35
Nakajima T. и соавт. (1999)	Митомицин-С-UFT-araC	288	-	86
	Контроль	285	-	83
Hallissey M. и соавт. (1994)	Контроль	145	15	20
	ЛТ (СОД 46 Гр)	138	13	12
	FAM	159	17	19
Ducreux M. и соавт. (2000)	5-ФУ	127	46	51
	Контроль	133	44	47
Di Bartolomeo M. и соавт. (2000)	EAP-5-ФУ	137	-	52
	Контроль	137	-	48

безрецидивной и общей выживаемости при использо­вании митомицина-С, однако ни одно большое рандо­мизированное исследование не подтвердило целесооб­разность адъювантной терапии у этой категории больных.

I. Panzini и соавт. представили результаты мета-ана­лиза 17 рандомизированных исследований, посвящен­ных изучению роли адъювантной химиотерапии, в ко­торые в общей сложности были включены 2913 больных с резектабельным раком желудка [20]. Исполь­зование химиотерапии в сочетании с хирургическим лечением уменьшило риск смерти на 14% по сравнению с оперативным лечением без химиотерапии. Эти ре­зультаты указывают на весьма скромное улучшение вы­живаемости в группе больных, получивших адъювант-ную химиотерапию.

В табл. 5 приведены результаты рандомизированных исследований по адъювантной терапии рака желудка с участием более 100 больных в каждой из сравниваемых групп. Ни одно из них не показало улучшения отдален­ных результатов лечения при проведении адъювантной терапии с использованием комбинаций, включающих митомицин-С или производные платины. В исследова­нии M. Hallissey и соавт. в качестве адъювантной тера­пии проводили лучевую терапию (СОД-46 Гр), что ухуд­шило результаты лечения по сравнению с контролем[11].

Единственным исследованием, показавшим целесо­образность адъювантной терапии после радикальной резекции желудка, является исследование SWOG-Intergroup [18]. 603 больных аденокарциномой желуд­ка или пищеводно-желудочного соединения Ib-IV ста­дий после радикальной операции были рандомизированы на две группы. В первой группе па­циенты не получали адъювантного лечения. Во второй группе получали лечение по следующей схеме:

• 1 курс химиотерапии 5-фторурацилом 425 мг/м² и лейковоринам 20 мг/м² 1-5-й день
• 1 укороченный курс химиотерапии 5-фторураци-лом 400 мг/м² и лейковорином 20 мг/м² 1-4-й день в 1-ю неделю лучевой терапии
• лучевая терапия суммарная доза 45 Гр фракциямипо 1,8 Гр

• 1 укороченный курс химиотерапии 5-фторураци-лом 400 мг/м² и лейковорином 20 мг/м² 1-3-й день в последнюю неделю лучевой терапии

Таблица 6. Результаты адъювантной химиолучевой терапии в сравнении с наблюдением у больных раком желудка после оперативного лечения

	Наблюдение	ХТ+ЛТ
Число больных	275	281
Длительность безрецидивного периода	19 мес	30 мес
Продолжительность жизни	28 мес	35 мес
3-летняя выживаемость	40%	50%
4-летняя выживаемость	30%	46%
Первые рецидивы:
в оставшейся части желудка или анастомозе	29%	19%
регионарные лимфатические узлы	72%	68%
отдаленные метастазы	18%	35%

• 2 курса химиотерапии 5-фторурацилом 425 мг/м² и лейковорином 20 мг/м² 1-5-й день спустя 1 мес.

Хотя химиолучевое лечение было токсичным, в целом оно признано переносимым. Зарегистрировано 3 случая смерти от токсичности; токсичность III-IV степени от­мечена у 73% больных (гематологическая, гастроинтес-тинальная, инфекционная). Результаты исследования после 4 лет наблюдения представлены в табл. 6.

Таким образом, это исследование показало достовер­ное улучшение на 10% 3-летней выживаемости у боль­ных, получавших адъювантную комбинированную те­рапию, за счет уменьшения числа рецидивов заболевания в оставшейся части желудка и прогресси-рования за счет отдаленных метастазов. Возможно, та­кая схема лечения станет новым стандартом терапии больных раком желудка с высоким риском рецидива (II и III стадии) после радикально выполненного оператив­ного лечения.

Внутрибрюшинное введение противоопухолевых препаратов

С этой целью используются цисплатин в дозе 75-100 мг, блеомицин 60 мг, ТиоТЭФ 40-60 мг. При таком спо­собе введения в брюшной полости создается высокая концентрация противоопухолевых препаратов на дли­тельный срок. Не имеет смысла внутрибрюшинное вве­дение циклофосфана, поскольку циклофосфан сам по себе не обладает противоопухолевой активностью. Только в печени под действием фермента Р-450 цикло-фосфан превращается в метаболит фосфарамид мус-тард, обладающий противоопухолевой активностью.

По аналогии с циклофосфаном лишено смысла и внутрибрюшинное введение 5-фторурацила, который только в печени превращается в обладающий противо­опухолевой активностью 5-фтор-2‘-дезоксиуридинмо-нофосфат (FdUMP).

Сегодня нет сведений относительно того, что внут-рибрюшинное введение противоопухолевых препара­тов адъювантно после радикально выполненных опе­раций улучшает результаты лечения. Показанием к внутрибрюшинному введению цитостатиков является накопление асцита, обусловленного опухолевой диссе-минацией по брюшине, с целью прекращения или уменьшения скорости его накопления. Перед введени­ем препаратов следует произвести максимально воз­можное удаление асцита и ввести противоопухолевые препараты, разведенные в 100-200 мл изотонического раствора NaCl.

Опасности проведения химиотерапии у больных раком желудка

Химиотерапия рака желудка чревата серьезными ос­ложнениями, обусловленными как токсичностью самих противоопухолевых препаратов, так и особенностями течения заболевания. В частности, при раке желудка отмечается потеря массы тела, которая должна прини­маться во внимание при планировании химиотерапии. Быстрая потеря массы тела в течение последнего меся­ца или общая потеря ее более 10% от исходного являет­ся крайне неблагоприятным фактором. У таких боль­ных проведение химиотерапии осложняется развитием глубокой, нередко фебрильной нейтропенией, сепси­са, стоматита, энтероколита, сопровождающегося тяже­лой диарей. При выборе химиотерапии у таких боль­ных предпочтение следует отдать бесплатиновым ком­бинациями, уменьшив дозы препаратов на 25-50% уже при проведении первого курса.

Крайним проявлением нарушения питания является выраженная или полная дисфагия вследствие стеноза или отказ от приема пищи в связи с «отвращением» к ней. Не следует проводить химиотерапию «голодному» больному. Надо, прежде всего, разрешить стеноз и до­биться стабилизации массы тела больного, а затем пла­нировать химиотерапию. Больным с потерей массы тела на фоне химиотерапии следует проводить парен­теральное питание. Для стимуляции аппетита и в нашем отделении назначается мегейс в дозе 240-320 мг ежед­невно перорально. Прибавка массы тела на фоне про­ведения химиотерапии является важным показателем ее эффективности, в то время как потеря массы тела часто является первым симптомом неудачи проводимого ле­чения.

Другая опасность при проведении химиотерапии -кровотечение из неудаленной первичной опухоли же­лудка или рецидива в зоне анастомоза. Это осложнение является угрозой для жизни больного и нередко сопро­вождает успешное проведение химиотерапии вслед­ствие распада опухоли. При проведении химиотерапии у больных с неудаленным первичным очагом или реци­дивом в желудке следует тщательно контролировать уровень гемоглобина не реже 2-3 раз в неделю. Боль­ной должен быть предупрежден о возможности разви­тия у него мелены или рвоты сгустками крови и необ­ходимости немедленного оповещения в этом случае медицинского персонала. При появлении признаков кровотечения химиотерапия должна быть прекращена, а все усилия следует сосредоточить на симптоматичес­кой гемостатической терапии, вплоть до кровезамести-тельной. После остановки кровотечения продолжать химиотерапию следует только на фоне гемостатичес-кой терапии.

Нередко кровотечение из распадающейся опухоли желудка является показанием к выполнению паллиатив­ной гастрэктомии или резекции желудка. Если речь идет

0 больном молодого возраста в общем удовлетворитель­ном состоянии, кровотечение из распадающейся опу­холи желудка является показанием для выполнения опе­ративного лечения до начала проведения химиотерапии.

Заключение

Успехи химиотерапии рака желудка скромны. Оче­видна необходимость поиска новых эффективных про­тивоопухолевых препаратов и их комбинаций. Опре­деление молекулярных особенностей клеток опухоли рака желудка определит новые мишени для целевого воздействия препаратов, блокирующих рецепторы фак­торов роста и пути передачи пролиферативных сигна­лов, воздействующих на механизмы контроля клеточ­ного цикла и поддержания целостности генома, ингибирующих опухолевый ангиогенез. Появление эф­фективных режимов для лечения метастатических форм рака желудка сделает оправданным их примене­ние на более ранних стадиях заболевания в качестве неоадъювантной и адъювантной терапии.

 

Литература

1. Ван де Велде К. Хирургическое и лекарственное лечение операбельного рака желудка: результаты двух рандомизированных исследований Голландской группы по раку желудка. Материалы II ежегодной Российской онкологической конференции, М., 8-10 декабря 1998 г. - М, 1999. - С. 43-44.

2. Allum W.H., Hallissey M.T., Kelly K.A. Adjuvant chemotherapy in operable gastric cancer: 5-year follow-up offirst British Stomach Cancer Group trial// Lancet. - 1989. -Vol. 1.- P. 571-574.

3. Bazin I.S., Garin A.M., Zharkov S.A. Response to cisplatin based combinations in patients with advanced gastric cancer. Second International Conference on Biology, Prevention and Treatment of Gastrointestinal Malignancies. - Koln, 1995. -PP.56.

4. Cocconi G, Carlini P., Gamboni A. et al. PELF is more active than FAMTXin metastatic gastric carcinoma (MGC)//Proc. ASCO-2001.

- Vol. 20. - (Abstract 501).

5. Coombes R.C., Schein P.S., Chilvers C.E. et al. A randomized trial comparing adjuvantfluorouracil, doxorubicin, and mitomycin with no treatment in operable gastric cancer. International Collaborative Cancer Group// J. Clin. Oncol. - 1990. - Vol. 8. - P. 1362-1370.

6. Cullinan S, Moertel C, Fleming T. et al. A comparison of three chemotherapeutic regimens in the treatment of advanced pancreatic and gastric carcinoma// JAMA.. - 1985. - Vol. 253. - P. 2061-2067.

7. Di Bartolomeo M., Bajetta E, Bordogna G. et al. Improved adjuvant therapy outcome in resected gastric cancer patients according to node involvement: 5-year results of a randomized study by the Italian Trials in Medical Oncology (ITMO)// Proc. ASCO. -2000. - Vol. 19. - Abstr.

934.

8. Ducreux M., Nordiner B., Ychou M. et al. Resected Gastric Adenocarcinoma: randomized trial of adjuvant chemotherapy with 5FU-cisplatyin//Ibid. - Abstr. 932.

9. Evans T., Paul J., McInnes A. et al. A phase I and PK study of capecitabine in combination with epirubicin and cisplatin in patients with advanced oesophagogastric adenocarcinoma// Ibid. -2001. -Vol. 20. - Abstr. 651.

10. Fielding J., Scholefield .J, Stuart R. A randomized double-blind placebo-controlled study of marimastat in patients with inoperable gastric adenocarcinoma// Ibid-2000. - Vol. 19. - Abstr. 929.

11. Hallissey M.T., Dunn J.A., Ward L.C., Allum W.H. The second British Stomach Cancer Group trial of adjuvant radiotherapy or chemotherapy in resectable gastric cancer: five-year follow-up// - Lancet. - 1994. - Vol. 343 - P. 1309.

12. Kang Y.K., Choi D.W., Im Y.H. et al. A phase III randomized comparison of neoadjuvant chemotherapy followed by surgery versus surgery for locally advanced stomach cancer// Proc ASCO. - 1996. - Vol. 15. - P. 215.

13. Karpeh M.S., Kelsen D.P., Tepper J.E. Cancer of the Stomach// Cancer: Principles and Practice of Oncology. - New-York: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. - P. 1092-1126.

14. Kelsen D., Atiq O., Saltz L. et al. FAMTX (fluorouracil, methotrexate, Adriamycin) is as effective and less toxic than EAP (etoposide, Adriamycin, cisplatin): a random assignment trial in gastric cancer// Proc ASCO. - 1991. - Vol. 10. - P. 137.

15. Kim N.K., Park Y.S., Heo D.S., et al. A phase III randomized study of 5-fluorouracil alone in the treatment of advanced gastric cancer// Cancer (Philad.). - 1993. - Vol. 71(12). - P. 3813.

16. Kim S., Yeul H., Shin F. et al. Phase II trial of epirubicin (E), cisplatin (P), oral UFT and leucovorin (L) in advanced gastric carcinoma (AGC) patients. Program and abstracts of the 25th Congress of the European Society for Medical Oncology; October 13-17, 2000; Hamburg, Germany. - Abstr. 274.

17. Macdonald J., Schein P., Woolley P. et al. 5-Fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin (FAM) combination chemotherapy for advanced gastric cancer// Ann. Intern. Med. - 1980. - Vol. 93. - P. 533-536.

18. Macdonald J.D., Small S., Benedetti J. et al. Postoperative combined radiation and chemotherapy and improves disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) in resected adenocarcinoma of the stomach and GE junction: results ofMergm^ Study INT-0116 (SWOG9008)/

/ Proc. ASCO. - 2000. - Vol. 19. - Abstr. 1.

19. Nakajima T., Nashimoto A., Kitamura M. et al. Adjuvant mitomycin and fluorouracil followed by oral uracil plus tegafur in serosa-negative gastric cancer: a randomised trial. Gastric Cancer Surgical Study Group// Lancet. - 1999. - Vol. 354. - P. 273.

20. Panzini I., Gianni L. et al. Adjuvant chemotherapy and gastric cancer: meta-analysis of 17 randomized trials. Program and abstracts of the 25th Congress of the European Society for Medical Oncology; October 13-17, 2000; Hamburg, Germany. - Abstr. 273.

21. Pozzo C., Bugat R., Peschel C. et al. Irinotecan in combination with CDDP or 5-FU and folinic acid is active in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: final results of a randomised phase IIstudy// Proc. ASCO. - 2001, - Vol. 20. - Abstr.

531.

22. Ridwelski K., Gebauer T., Fahlke J. et al. Combination chemotherapy with docetaxel and cisplatin for locally advanced and metastatic gastric cancer// Ann. Oncol. - 2001. - Vol. 12. - P. 47-51.

23. Van Cutsem E.J.D., Ajani J., Tjulandin S. et al. Docetaxel in combination with cisplatinum with or without 5-fluorouracil in patients with advanced gastric or GE junction adenocarcinoma: preliminary results. Program and abstracts of the 25th Congress of the European Society for Medical Oncology; October 13-17, 2000; Hamburg, Germany. - Abstr. 276.

24. Vanhoefer U., Rougier P., Wilke H. et al. Final results of a randomized phase III trial of sequential high-dose methotrexate, fluorouracil, and doxorubicin versus etoposide, leucovorin, and fluorouracil versus infusional fluorouracil and cisplatin in advanced gastric cancer: A trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group// J. Clin. Oncol. - 2000.

- Vol. 18. - P. 2648-2657.

25. Webb A., Cunningham D., Scarffe J.F. et al. Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogastric cancer// Ibid. - 1997. - Vol. 15. - 261-267.

26. Wils J., Klein H., Wagener D. et al. Sequential high-dose methotrexate and fluorouracil combined with doxorubicin: A step ahead in the treatment of advanced gastric cancer-A trial of the EORTC Gastrointestinal Tract Cooperative Group// Ibid. - 1991. - Vol. 9. - P. 827-831.

27. Wils J. The treatment of advanced gastric cancer// Semin. Oncol. - 1996. - Vol. 23. - P. 397-403.

50 практическая онкология ¹ №3(7) (сентябрь) 2001

Practical oncology

C.A. Тюляндин

Приложение 1.

Комбинации, используемые для лечения рака желудка

FAM

• 5-фторурацил 600 мг/м² 1, 8, 29, 36-й дни
• Доксорубицин 30 мг/м² внутривенно 1, 29-й дни
• Митомицин-С 10 мг/м² 1-й день Повторение курса каждые 8 нед. FAMTX
• Метотрексат 1500 мг/м² инфузия 30 мин 1-й день
• 5-фторурацил 1500 мг/м² инфузия 30 мин через 1 ч после метотрексата
• Лейковорин 30 мг внутривенно или внутрь через 24 ч после введения метотрексата каждые 6 ч 8 доз
• Доксорубицин 30 мг/м² внутривенно 15-й день Повторный курс лечения на 22-й день.

EAP

• Этопозид 120 мг/м² внутривенно 4, 5, 6-й дни
• Доксорубицин 20 мг/м² внутривенно 1-й и 7-й дни
• Цисплатин 40 мг/м² внутривенно 2-й и 8-й дни Повторный курс лечения на 29-й день.

PF

• Цисплатин 100 мг/м² внутривенно 1-й день
• Фторурацил в суточной дозе 1000 мг/м² внутривенная инфузия 1-5-е сутки Лечение проводится каждые 28 дней.

ELF

• Этопозид 120 мг/м² внутривенно 1, 2, 3-й дни
• Лейковорин 30 мг/м² внутривенно 1, 2, 3-й дни
• 5-фторурацил 500 мг/м² внутривенно струйно 1, 2, 3-й дни Курс лечения повторяют на 28-й день.

PELF

• цисплатин 40 мг/м² внутривенно 1-й и 5-й дни;
• эпирубицин 30 мг/м² внутривенно 1-й и 5-й дни
• лейковорин 100 мг/м² внутривенно 1-4-й дни
• 5-фторурацил 300 мг/м² внутривенно 1-4-й дни Курс лечения каждые 4 нед.

ECF

• эпирубицин 50 мг/м² внутривенно каждые 3 нед
• цисплатин 60 мг/м² внутривенно каждые 3 нед
• 5-фторурацил в суточной дозе 200 мг/м² постоянная внутривенно инфузия в течение 18-21-й нед ТС
• доцетаксел 75 мг/м² внутривенно 1-й день
• цисплатин 75 мг/м² внутривенно 1-й день Повторение курса каждые 3 нед
• доцетаксел 75 мг/м² внутривенно 1-й день
• цисплатин 75 мг/м² внутривенно 1-й день
• 5-фторурацил в суточной дозе 750 мг/м² внутривенно инфузия 1-5-е сутки Курс лечения проводится каждые 3 нед.

IP

• иринотекан 200 мг/м² внутривенно 1-й день
• цисплатин 60 мг/м² внутривенно 1-й день Курс лечения проводится каждые 3 нед

IFU

• иринотекан 80 мг/м²
• лейковорин 500 мг/м² 2 ч
• 5-фторурацил 2000 мг/м² инфузия в течение 22 ч Еженедельно 6 нед с повтором после недельного интервала. МЕР
• Митомицин 5 мг/м² внутривенно 1-й и 7-й дни
• Этопозид 60 мг/м² внутривенно 4, 5, 6-й дни
• Цисплатин 40 мг/м² внутривенно 2-й и 8-й дни Курс лечения каждые 4 нед.

51