Рак желудка - современные тенденции в диагностике и лечении на примере опыта российских клиник по данным исследования REGATE.

Рак желудка - современные тенденции в диагностике и лечении на примере опыта российских клиник по данным исследования REGATE.

М.Д.Тер-Ованесов, А.В.Янкин, М.Ю.Цикоридзе, К.А.Шостка, Э.Э.Леснидзе, В.И.Соловьев, Ф.Р.Мунасыпов РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва;Смоленский областной клинический онкодиспансер; Республиканский онкологический диспансер, Башкортостан, Уфа; Краевой онкодиспансер, Краснодар; НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург; Ленинградский областной онкодиспансер, Санкт-Петербург.

Рак желудка (РЖ) представляет собой крайне актуальную проблему современной онкологии во всем мире. По свод­ным эпидемиологическим данным, это заболевание в мире является четвертым наиболее частым после рака легкого, мо­лочной железы, толстой кишки. Ежегодно диагностируется более 930 тыс. новых случаев выявления РЖ, а одногодичная летальность составляет более 700 тыс. (более 75%) [1].

В России это заболевание стабильно занимает второе мес­то в структуре онкологической заболеваемости и летально­сти. Ежегодно РЖ заболевают 46 тыс. человек, а одногодич­ная летальность составляет 56% (М.ИДавыдов, 2004). Россия занимает место в первой десятке в мире по уровню заболева­емости РЖ.

Российские данные исследования REGATE

В 2005 г. было инициировано проспективное мультицент-ровое международное эпидемиологическое исследование REGATE (Registry of Gastric Cancer Treatment Evaluation). Ре­зультаты двух промежуточных анализов были представлены на Всемирном конгрессе по опухолям ЖКТ (WCGC) в Барсе­лоне в 2006 г. и на заседании Американского общества кли­нических онкологов (ASCO-GI) (Орландо, США) в 2007 г. [2,3].

Первичной целью данного регистра является изучение тактики лечения впервые выявленного РЖ в различных стра­нах мира.

Вторичными целями исследования являются:

1) анализ основных клинических особенностей РЖ в раз­ных странах;

2) сравнительный анализ тактики лечения между странами с различным уровнем заболеваемости;

3) изменение тактики лечения за период исследования;

4) накопление базы данных для проведения последующих сравнительных исследований и определения стандартов ле­чения РЖ;

5) публикация материалов по современной тактике лече­ния РЖ.

В регистр включали пациентов старше 18 лет с впервые вы­явленным РЖ (аденокарцинома) любой стадии. Наличие других злокачественных новообразований в анамнезе явля­ется критерием исключения. Всего планируется включить около 10 тыс. человек. Данные пациентов заносят в индиви­дуальные регистрационные карты на этапе постановки диаг­ноза и планирования лечения, а затем через 8-10 мес для описания проведенной терапии.

В статье приведен промежуточный анализ данных, полу­ченных в российских клиниках.

В исследовании участвует 257 центров (более 300 исследо­вателей) из 22 стран мира, в том числе 12 клиник из 7 горо­дов России. В основном включались профильные онкологи­ческие клиники, однако также к участию привлечены уни­верситетские клиники Москвы и Санкт-Петербурга с целью изучения подходов к диагностике и лечению РЖ в непро­фильных учреждениях. К моменту второго анализа данных (конец декабря 2006 г.) в базе зарегистрировано 568 пациен­тов из России (всего 3119 человек в мире), из них в анализ материала вошли 517 пациентов.

Из включенных пациентов 491 пациент дослежен в период до 10 мес (т.е. получена информация о проведенном лече­нии), однако для оценки были использованы данные 474 па­циентов - анализируемая группа.

Средний возраст пациентов составил 62,23 года, возрас­тной интервал 26-86 лет, превалировали пациенты старше 60 лет - 285 (60,1% человек), причем пик заболеваемости приходился на период от 60-69 лет - 153 (32,3%) пациентов. Всего 13 (2,7%) человек были моложе 40 лет (табл. 1).

В мире уровень заболеваемости в целом практически в 2 раза выше среди мужского населения, хотя при некоторых локализациях поражения, таких как рак проксимального от­дела желудка с вовлечением дистальных отделов пищевода, соотношение может быть выше. Как и в большинстве обще­мировых статистических данных, в анализируемой группе отмечалось превалирование пациентов мужского пола, хотя соотношение с женским не столь выражено - 278 (58,6%) мужчин и 196 (41,4%) женщин (см. табл. 1). Однако это не свидетельствует о росте частоты РЖ среди женского населе­ния, а отражает особенности диагностики в этой группе.

Случаи семейного РЖ (согласно критериям ВОЗ) выявле­ны у 25 (7,0%) пациентов, что предоставляет материал для молекулярных и генетических исследований с целью выявле­ния пациентов с высоким риском последующего развития ге­нетически детерминированного РЖ.

Диагностика рака желудка

Среднее время от появления специфических симптомов до постановки диагноза РЖ составляет 3 мес, что свидетельству­ет как о поздней обращаемости пациентов к врачу, так и об объективных сложностях диагностики и о необходимости оптимизации тактики обследования на доклиническом, т.е. поликлиническом, уровне.

Вопрос о сроках диагностики опухолевого поражения же­лудка стоит достаточно остро. Если в специализированных клиниках время от момента обращения до постановки диаг­ноза сведено к минимуму, то в общей лечебной сети этот процесс по объективным причинам может растянуться на недели. В нашем исследовании среднее время от момента об­ращения до момента диагностики составило 15,7 дня, а в пе­риод до 30 сут морфологически верифицированный диагноз РЖ был установлен у большинства - 416 (87,8%) пациентов.

Таблица 1. Демографические характеристики пациентов (n=474)

Более 90 дней потребовалось на верификацию процесса у 6(1,3%) пациентов, что достаточно часто наблюдается при диффузно-инфильтративном варианте роста опухоли, когда характер поражения слизистой оболочки может быть мини­мальным, обусловливая сложности получения информатив­ного биоптата.

В большинстве наблюдений - 418 (88,2%) - морфологиче­ский материал получен при эндоскопическом исследовании, тогда как из отдаленных метастатических очагов биопсийный материал получен в 1,6% случаев.

В плане диспансерного обследования у бессимптомных пациентов диагностическое эндоскопическое исследование выполнено в 27 (5,7%) наблюдениях. В остальных случаях ди­агностику проводили при наличии симптомов желудочного неблагополучия либо после предшествующего рентгеноло­гического обследования.

Из факторов неполноценной диагностики следует отме­тить низкую частоту специфического исследования гастро-биоптата на H. pylori, что является важным аспектом проведе­ния программ иррадикации данной специфической инфек­ции. Известно, что H. pylori индуцирует опухолевую транс­формацию слизистой оболочки желудка, особенно при вы­полнении сохранных объемов вмешательств [4]. Этот метод является необходимым шагом индивидуализации тактики лечения, особенно в случаях раннего РЖ после выполнения эндоскопической мукозэктомии. В нашем случае исследова­ние на H.pylori было проведено лишь у 23 (4,9%) пациентов.

В отличие от данных литературы [5] наиболее часто опу­холь локализовалась в теле желудка - 203 (42,8%) наблюде­ния, тогда как поражение антрального отдела отмечено в 135 (28,5%) случаях, а проксимального отдела в 87 (18,4%) наблю­дениях (табл. 2). Тотальное поражение желудка встречалось в 49 (10,3%) случаях, что соответствует данным литературы по частоте выявления диффузно-инфильтративной (Боррманн-IV) формы РЖ.

Предоперационное стадирование является крайне важ­ным элементом определения тактики лечения, в том числе комбинированной и комплексной терапии РЖ. Следует от­метить, что варианты комбинированного лечения всецело зависят от достоверности дооперационного обследования и возможности детальной оценки распространенности про­цесса по критериям cT, cN и cM. Это в свою очередь опреде­ляется двумя кофакторами: методами диагностики (в зависи­мости от их чувствительности и специфичности) и система­ми стадирования.

Из инструментальных методов диагностики для определе­ния клинической стадии широко применялся эндоскопиче­ский (98,7%), УЗИ брюшной полости (90,7%) и рентгенологи­ческое обследование (64,3%). Учитывая настоятельную необ­ходимость исследования глубины опухолевой инвазии стен­ки желудка, лимфогенной и интраперитонеальной распро­страненности, можно отметить, что комплексное обследова­ние пациентов проведено у достаточно ограниченного круга пациентов, преимущественно в академических лечебных уч­реждениях. Обязательным методом исследования пациентов местно-распространенным РЖ является лапароскопическое исследование с выполнением перитонеального лаважа -проведено лишь у 39,2 и 11,8% пациентов соответственно, что, конечно же, ведет к недооценке распространенности опухоли. Более специфичный метод исследования глубины опухолевой инвазии и характера поражения регионарных лимфатических узлов - эндо-УЗИ выполнен лишь у 2,5% па­циентов. Компьютерная томография (КТ) брюшной полости выполнялось у 13,7% пациентов, что обусловлено высокой стоимостью данного метода. Столь неполноценный объем диагностики лимитирует возможности дооперационного определения истинной стадии и выбора метода лечения, аде­кватного распространенности процесса. Следует отметить, что в Западных странах частота выполнения КТ органов брюшной полости превалирует над частотой выполнения УЗИ (52,2 и 39,1% соответственно), тогда как частота выпол­нения лапароскопии с лаважем брюшной полости остается неоправданно низкой - лишь 9,1 и 2,9% соответственно (рис.1).

В настоящее время в практической онкологии применяют­ся две наиболее часто используемые классификации РЖ. Первое и, возможно, доминирующее положение занимает классификация Японской ассоциации по раку желудка (Japanese Gastric Cancer Associations - JGCA). В англоязычной литературе опубликовано второе издание основных правил по изучению РЖ, базирующееся на 13-м переиздании Правил в Японии (Japanese Classification of Gastric Cancer - 2nd Eng­lish Edition) [6].

Другой классификацией РЖ является совместное издание Международного противоракового союза (МПС - UICC) и Американского объединенного противоракового комитета (AJCC), опубликованное в 2002 г. [7]. Между двумя этими клас­сификациями остается достаточно много разногласий, что находит отражение во многих публикациях, посвященных этой крайне актуальной проблеме [8-14].

Основное принципиальное различие между классифика­цией JGCA (1998 г.) и последней редакцией классификации AJCC/UICC 2002 г., отражающее различную философию Вос­точной и Западной онкологических школ, выражается в от­ношении к определению лимфогенной распространенности - pN. Так, в новой редакции UICC (2002 г.) все лимфатические узлы классифицируются лишь на основании количественно­го принципа, без учета локализации опухоли в желудке и ха­рактера лимфооттока от различных его отделов. В противо­положность этому достаточно механистическому подходу в классификации JGCA (1998 г.) градация лимфатических уз­лов строится прежде всего на прогностическом значении по­ражения того или иного лимфоколлектора в зависимости от локализации первичной опухоли.

Анализ российиских данных позволяет отметить, что на­ши клиницисты наиболее часто используют систему стадирования МПС (UICC, 2002 г.), хотя она менее, чем японская система, отвечает требованиям дооперационной диагностики.

Таблица 3. Распределение пациентов по стадиям на основании клинического стадирования с учетом применяемых классификаций РЖ(стадии рка желудка)

Клиническое стадирование AJCC/UICC (n=239) Японская (n=40)

Всего в 259 случаях удалось определить стадию заболева­ния клинически, до операции. Из них система AJC^UICC ис­пользована в 219 (84,6%) наблюдениях, тогда как японская система применялась в 20 наблюдениях (7,7%), а их сочета­ние в 20 случаях (7,7%). Таким образом, дооперационное стадирование не было проведено у 215 пациентов. Для сравне­ния дооперационное стадирование в исследовании в целом выполнено у 2364 пациентов - 75,8%.

Послеоперационное стадирование проведено в 333 случа­ях, причем у 234 (70,3%) пациентов использовалась класси­фикация AJC^UICC и лишь в 1 (0,3%) случае - японская. Од­нако у 98 (29,4%) пациентов стадию оценили по обеим систе­мам. В табл. 3 и 4 представлено распределение по стадиям со­гласно обеим классификациям.

На основании представленных данных можно сделать вы­вод, что обе классификации характеризуются достаточно ог­раниченными возможностями для достоверного стадирова-ния распространенности процесс до операции, что выража­ется в увеличении частоты распространенных стадий забо­левания при уменьшении доли начальных. Такое распределе­ние отражает необходимость проведения комплексного об­следования с применением всего арсенала методов при усло­вии их отработки. Однако для получения более точных выво­дов требуется проведение проспективных исследований со сравнительным анализом чувствительности, специфичности и достоверности используемых методов и их сочетания для постановки диагноза. Отработка подобного алгоритма необ­ходима при проведении исследований с неоадъювантной те­рапией для определения показаний к комбинированному ле­чению и исследования эффективности дооперационного этапа протокола.

Обращают на себя внимание данные 163 человек, у кото­рых и клиническое и послеоперационное стадирование про­водилось по классификации AJ^^^C. Практически у поло­вины пациентов (49,1%) стадия после операции изменилась, причем почти у всех (76 из 80 человек) в сторону "увеличе­ния" (табл. 5).

Полученные результаты еще раз подтверждают относи­тельный характер процедуры дооперационного клиниче­ского стадирования и необходимость выполнения всего ком­плекса методов для получения достоверных данных.

Лечение рка желудка

Закономерным результатом факторов недообследованности пациентов, включенных в исследование, явилось измене­ние терапевтической тактики. У 61,0% пациентов лечение проведено в соответствии с планом терапии, разработанным на основании клинического обследования и стадирования процесса, тогда как в 39,0% случаев отмечены изменения так­тики. Так, частота хирургического лечения в самостоятель­ном варианте снизилась до 70,7%, тогда как возросла частота комбинированного лечения с адъювантной или аддитивной химиотерапией. Изначально после хирургического вмеша­тельства дополнительное лечение планировалось провести 25 (5,3%) пациентам (также в варианте гипертермической интраоперационной интраперитонеальной химиоперфузии - HIPEC). Однако после уточнения стадии такая необходи­мость возникла в 68 (14,3%) случаях, причем незапланиро­ванное лечение в послеоперационном периоде получили 47 человек. С одной стороны, это определяется отсутствием до­стоверности данных о распространенности процесса на до-операционном этапе и, следовательно, сложностями прогно­зирования необходимости проведения комбинированной терапии, а с другой - отсутствием общепринятых показаний к проведению адъювантной терапии, как это принято в Вос­точном регионе, в частности в Японии. Чаще всего в качестве дополнительного лечения проводили химиотерапию - 65 пациентам. В основном больные получали старые цитоста-тики и схемы лечения: 5ФУ в 78,5% (51 человек) случаев, цис-платин в 32,3% (21 человек) и этопозид (вепезид) в 29,2% (19

Таблица 6. Проведенное лечение в зависимости от морфологической/окончательной стадии заболевания

Лечение* Нет данных I/II III IV

абс. % абс. % абс. % абс. %

Примечание. Х - только хирургический метод, Н - неоадъювант, А - адъювант, НА - неоадъювант и адъювант, ХП - хирургическое и паллиативное ле­чение, П - только паллиативное лечение, БЛ - без лечения.

человек). В среднем проводили 2,35 курса химиотерапии (от 1 до 6). В половине случаев цитостатики назначали в моноре­жиме (52,3%). Следует отметить, что общепринятого стандар­та не разработано и тактика адъювантного лечения опреде­ляется исключительно переносимостью терапии и данными за прогрессирование заболевания на фоне проводимой те­рапии.

С паллиативной целью химиотерапию провели 35 (7,4%) пациентам. Предпочтение также отдавали старым цитоста-тикам, но назначали и более новые препараты, например оральные формы фторпиримидина (4 случая - 11,4%), доце-таксел (2 случая - 5,7%) и оксалиплатин (1 пациент - 2,9%). В большинстве случаев также проводили монотерапию (45,7%), хотя в литературе уже опубликовано достаточно ра­бот, демонстрирующих увеличение эффективности лечения при использовании комбинированной химиотерапии. По нашим данным, двухкомпонентные схемы использовали у 13 (37,1%) пациентов, а трехкомпонентные - лишь у 6 (17,1%) человек.

Хирургический метод остается основным при лечении РЖ вне зависимости от стадии процесса. Об этом свидетельству­ют показатели планируемого лечения - в 378 (78,7%) случаях лишь хирургический метод. Всего операцию планировалось провести у 410 пациентов: радикальную операцию 400 (84,3%) пациентам и в 10 (2,1%) случаях в качестве симптома­тической терапии. Комбинированное лечение с проведени­ем индукционной химиотерапии планировали только одно­му (0,2%) пациенту, что, возможно, отражает отсутствие дос­таточной мотивации клиницистов-онкологов, либо низкую информированность о результатах последних исследований по проблеме комбинированного лечения с неоадъювантной терапией [15, 16].

Всего 335 человек получили хирургическое лечение. Как и следовало ожидать, наиболее часто объем операции включал гастрэктомию - 58,8%, что отражает достаточно агрессив­ный подход к хирургическому лечению в России. Для сравне­ния во всей группе частота выполнения гастрэктомии соста­вляет лишь 38,1%, что определяется как превалированием опухолей антральной локализации, так и меньшей агрессив­ностью хирургической доктрины со стремлением нивелиро­вать этот фактор проведением дополнительной послеопера­ционной терапии, что находит отражение в проводимых на Западе исследованиях [17]. В 26% случаев операции носили комбинированный характер: в 18,5% с выполнением панкре-асохранной спленэктомии, а в 7,5% наблюдений с выполне­нием гемипанкреатоспленэктомии. Наиболее редко выпол­няли проксимальную субтотальную резекцию желудка -лишь 3,6% наблюдений.

Лимфодиссекцию как обязательный интегрированный элемент радикального хирургического вмешательства по по­воду РЖ выполняли у 89,0% пациентам. На сегодняшний день большинство исследователей рассматривают ЛД D2 как стан­дарт радикального вмешательства. Эти данные подтвержде­ны и в нашем исследовании - такой объем вмешательства выполнен у 70,8% пациентов. Расширенный объем лимфо-диссекции D3 рассматривается как исследовательский, тре­бующий достаточно четких показаний, выполнен у 6,0% па­циентов. Следует отметить, что с учетом данных опублико­ванного в 2006 г. протокола ЯАРЖ [18] показания к такому объему вмешательства будут ограничены рамками проспек­тивных научных исследований. Субоптимальный объем лим-фодиссекции D1 был выполнен у 21,5% пациентов, что, по всей видимости, определяется либо паллиативным характе­ром вмешательства, либо отсутствием отработанной методи­ки вмешательства в неспециализированной клинике. В це­лом можно отметить, что анализ тактики хирургического ле­чения отражает достаточно агрессивную доктрину, практи­кующуюся в российских онкологических клиниках. Среднее число удаленных лимфатических узлов составило 18,9, а ме­тастатически измененных - 3,9.

Число радикальных вмешательств без оставления микро- и макроскопической резидуальной опухоли (R0) составило 78,8%, что достаточно хорошо характеризует представите­лей отечественной хирургической школы и не уступает по­казателям западных хирургических клиник.

В зависимости от стадии процесса радикальное хирурги­ческое лечение в самостоятельном варианте проводилось при I-II и III стадиях заболевания -78,5 и 71,2% соответствен­но, тогда как при IV стадии лишь в 29,2% наблюдений (табл.6).

Адъювантную химиотерапию проводили при всех стадиях, что является малооправданным с учетом данных большого количества исследований. Наиболее часто данный вид лече­ния проводили при III (20,3%) и IV (13,7%) стадии.

Также можно отметить, что при IV стадии заболевания пал­лиативные и симптоматические вмешательства выполняли в 35,4% наблюдений, тогда как у 20,3% пациентов терапию не проводили (см. табл. 6). Эти данные еще раз возвращают ис­следователей к вопросу о ранней диагностике, а также о не­обходимости разработки и внедрения агрессивных методов комбинированного лечения, что определяется в первую оче­редь гетерогенностью IV стадии процесса, а также необходи­мостью дифференцированного подхода к лечению, особен­но у сохранных молодых пациентов.

Также крайне интересным является анализ факторов, опре­деляющих выбор методов лечения, которые ранжировали по степени значимости.

Как в российских, так и в общих данных наиболее значи­мым фактором при выборе тактики лечения (1-е место) явля­ется стадия заболевания (клиническая) -58,2 и 68,4% соответственно. Переоценить влияние распространенности про-    альной задачей. Только на основании адекватного стадиро-цесса с учетом рациональных принципов доказательной ме-    вания распространенности опухоли может быть определена дицины сложно. Это также отражено при оценке совокупно-    тактика лечения либо запланировано включение пациентов сти факторов, поставленных по значимости на 1-2-е место,    в различные программы комбинированной терапии по сов-когда стадия рассматривается как наиболее значимый при-    ременным схемам в условиях проспективных протоколов. знак - в этом случае его значение во всех группах превышает       Динамика полученных в настоящем исследовании данных 80% (83,3% в российских и 86,6% в общих данных; рис. 2).         позволяет отметить, что поступательное движение в сторону

При определении второго фактора достаточно закономер-    комбинированного лечения с привлечением специалистов но выглядит "локализация опухоли" - в 38,6% случаях (2-е ме-    смежных дисциплин в условиях мультидисциплинарного сто по значимости). Следует отметить, что с учетом разных    подхода является реальностью, отражающей современные вариантов распространенности опухоли, возможности во-    тенденции лечения РЖ. Определяя терапевтическую тактику, влечения окружающих структур, перехода инфильтрации на    необходимо принимать во внимание, что в настоящее время двенадцатиперстную кишку и пищевод фактор "локализа-    стандартом является проведение многокомпонентных схем ции" является значимым при выборе хирургического досту-    химиотерапии, продемонстрировавших достоверно боль-па и планируемого объема вмешательства (гастрэктомия -    шую эффективность по сравнению с монотерапией [20]. дистальная или проксимальная субтотальная резекция), а       Таким образом, на основании полученных данных можно также характера вмешательства (стандартная - комбиниро-    отметить, что комбинированное лечение РЖ в России - воп-ванная).                                                                               рос будущего, с условием получения собственных достоверных результатов

В свете выявления значимых факторов, влияющих на вы эффективности такой терапии при проведе-бор тактики лечения, не менее важно, кто определяет такти-    нии хорошо организованных проспективных рандомизиро-ку. На основании полученных данных можно отметить, что    ванных исследований. наиболее часто план лечения определяется хирургом - 69,8% случаев. В последнее время (сравнительный анализ динамки)