ЭНДОБРОНХИАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ И ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ РАННЕМ ЦЕНТРАЛЬНОМ РАКЕ ЛЕГКОГО.

ЭНДОБРОНХИАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ И ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ РАННЕМ ЦЕНТРАЛЬНОМ РАКЕ ЛЕГКОГО.

руководитель отделения физических методов диагностики и лечения фгу «мниои им. п.а. герцена» доктор медицинских наук, профессор Виктор Викторович Соколов.

Мировой опыт последних десятилетий свиде­тельствует о значительной эволюции метода внутри-просветной эндобронхиальной хирургии при опухолях трахеи и бронхов. Этому способствовало совершенст­вование эндоскопической техники и создание нового поколения лазерной, электрохирургической и другой высокотехнологичной медицинской аппаратуры, адап­тированной для выполнения прецизионных операций в просвете дыхательных путей.

По данным мировой статистики, заболеваемость и смертность от рака легкого (РЛ) за последнее столе­тие многократно возросла. В США в год выявляется 70 тыс. больных РЛ, и лишь в 10-15% случаев болезнь диа­гностируется на ранней стадии. В России РЛ занимает 1-е место в структуре заболеваемости злокачественны­ми новообразованиями и ежегодно диагностируется более чем у 66 тыс. пациентов.

Несмотря на совершенствование методов лече­ния, на протяжении нескольких 10-летий в мире сохра­няется неутешительный прогноз для лиц, заболевших РЛ: менее 15% больных живут 5 и более лет после уста­новления диагноза. По-прежнему отдаленные результа­ты при использовании различных методов лечения РЛ в значительной мере сохраняют зависимость от стадии опухолевого процесса на момент выявления заболева­ния. Наиболее благоприятными для излечения являют­ся самые начальные стадии развития центрального ра­ка легкого (ЦРЛ), когда еще нет метастазирования или его вероятность не высокая. Повышение качества ран­ней диагностики ЦРЛ связано с широкомасштабным использованием программ скрининга, новыми молеку­лярными, генетическими биомаркерами и высокоин­формативными методами уточняющей диагностики: цитологическим исследованием мокроты с использо­ванием цитометрии и иммуноцитохимического анали­за, низкодозной спиральной и позитрон-эмиссионной томографией легких, а также флуоресцентной бронхоско­пией, возможности которой в выявлении скрытых форм предрака и раннего рака слизистой оболочки бронхов крайне высоки и, по данным большинства ученых, сущес­твенно превышают возможности других методов. Таким образом, новые технологии и совершенствование диа­гностических методов направлено на выявление бес­симптомных, скрытых форм раннего рака легкого, вплоть до интраэпителиальных микроочагов.

История развития методов эндоскопической диаг­ностики и лечения больных со скрытыми формами ран­него ЦРЛ начинается с 1951 года, когда Джордж Папа-николау, основываясь на опыте диагностики раннего рака шейки матки, предложил цитологическое исследо­вание мокроты в группах риска для выявления карци­номы in situ слизистой оболочки бронхов. В 1967 году Пирсон разработал и впервые применил методику диа­гностической бронхоскопии для выявления скрытых оча­гов раннего рака бронхов после обнаружения в мокроте атипических клеток. В дальнейшем эндоскопическая ап­паратура и методика диагностики были значительно усо­вершенствованы. В 1979 году Дойрон и Профио впервые применили метод флуоресцентной бронхоскопии с про­изводным гематопорфирина, а в 1991 году Хинг и Лэм заложили основы аутофлуоресцентной и 5-ALA индуциро­ванной флуоресцентной бронхоскопии, получивших раз­витие в работах Баумгартнера, Хауцингера и Като (1992, 2006 годы). Флуоресцентная бронхоскопия с экзогенны­ми фотосенсибилизаторами (HPD, фотофрин II, фотогем, фотосенс, лазерфирин и др.) как метод ранней диагностики ЦРЛ не получила широкого распространения из-за замедленной кинетики выведения фотосенсибилизатора и длительной кожной фототоксичности.

В ФГУ «МНИОИ им. ПА Герцена» применяется не­сколько методик эндоскопической флуоресцентной диа­гностики раннего ЦРЛ: аутофлуоресцентная бронхо-фиброскопия (D-Light/AF System, фирма Karl Storz GmbH, Германия); аутофлуоресцентная видеобронхоскопия (SAFE 3000, фирма Pentax, Япония); аласенс (5-ALA) индуци­рованная флуоресцентная бронхофиброскопия (D-Light/ AF System, фирма Karl Storz GmbH, Германия); флуорес­центная бронхофиброскопия с радахлорином (D-Light/AF System, фирма Karl Storz GmbH, Германия); флуоресцент­ная бронхофиброскопия с фотогемом перед сеансом ФДТ (D-Light/AF System, фирма Karl Storz GmbH, Германия); ло­кальная флуоресцентная спектроскопия в режиме ауто-флуоресценции, с 5-А1А/РРГХ, радахлорином, фотоге-мом, фотосенсом и другими экзогенными фотосенсиби­лизаторами (спектрально-флуоресцентная диагностичес­кая установка «Спектр-Кластер», ИОФ РАМ, Россия). Метод локальной флуоресцентной спектроскопии разработан совместно сотрудниками Института общей физики РАН (В.В. Смирнов, Н.Н. Булгакова, В.Э. Фабелинский) и приме­няется в ФГУ «МНИОИ им. ПА Герцена» с 1992 года.

Для курабельной категории пациентов при ран­нем инвазивном ЦРЛ методом выбора остается хирур­гическая операция. Стандартом является лобэктомия, реже - билобэктомия и даже пневмонэктомия. В слу­чаях ограничения функциональных резервов легких выполняется сублобарная резекция легкого, бронхо-пластическая операция, изучаются возможности видео-ассистированной сегментэктомии.

При ЦРЛ стадии T₁N₀M₀ стандартное хирурги­ческое лечение дает шанс на излечение 70% паци­ентов, а 5-летняя выживаемость составляет 80%. При carcinoma in situ 5-летняя выживаемость увеличивает­ся до 90%. По данным Саито и соавторов (2001 год), при стандартном хирургическом лечении рентгено-негативного ЦРЛ специфическая для рака 5-летняя вы­живаемость составила 93,5%.

Однако далеко не всем пациентам с ранним ЦРЛ можно выполнить хирургическое лечение. По данным Роналда и соавторов (2002 год), около 20-50% пациен­тов с ранним ЦРЛ являются соматически неоперабель­ными и подвергаются ЛТ или не лечатся вообще. Джази и соавторы (2002 год) указывают, что из 551 больно­го ранним ЦРЛ в возрасте более 65 лет 17,4% призна­ны неоперабельными и им проводилась ЛТ или ХТ. Ме­диана выживаемости в хирургической группе составила 45,5 месяца, а в нехирургической группе - 12 месяцев.

К наиболее щадящим и перспективным методам лечения больных ранним ЦРЛ относятся различные вари­анты эндобронхиальной хирургии и терапии. Следует от­метить, что эндоскопические методы позволяют удалять первичную опухоль и не предусматривают противоопухо­левого воздействия на зону регионарного метастазирова-ния. Это, по мнению ряда клиницистов-онкологов, ставит под сомнение радикальность данного вида лечения. Одна­ко накапливаемый клинический опыт во многих странах мира, совершенствование методов диагностики и эндо­скопического лечения указывают на то, что этот вид фун­кционально-щадящего и органосохраняющего лечения все шире начинает использоваться в клинике и становит­ся для пациентов с высоким риском хирургического лече­ния методом выбора.

Внутрипросветное эндобронхиальное лечение как альтернатива хирургической операции может быть применено при внутриэпителиальном раке бронха (ста­дия 0, T_isN₀M₀). При раннем ЦРЛ стадии 1 (T₁N₀M₀) эн­доскопическое лечение может явиться методом выбо­ра в тех случаях, когда невозможно выполнить открытую хирургическую операцию из-за преклонного возраста пациента с полиорганной недостаточностью, тяжелой сопутствующей патологией, функциональной неопера-бельностью, первично-множественным характером опу­холевого процесса.

Для эндобронхиального лечения разработано и при­меняется несколько методов удаления опухоли:

1) лазерная (Nd:YAG, Ho, Ar) термодеструкция;

2) криодеструкция;методы лечения раннего центрального рака легкого

3) высокочастотная электрокоагуляция;

4) аргоноплазменная коагуляция;

5) фотодинамическая терапия.

Метод ФДТ при раннем и местно распростра­ненном ЦРЛ был впервые применен в США и Японии в 1978-1981 годах. С 1995 года метод ФДТ при ЦРЛ офи­циально разрешен для широкого клинического приме­нения в США (решение FDA и Национального раково­го института США), Японии и ряде европейских стран. В настоящее время в мире накоплен опыт лечения ран­него ЦРЛ методом ФДТ около 1500 больных. Наиболь­шим клиническим опытом располагают клиницисты в Японии, США, Англии, Швейцарии, Италии и России (ФГУ «МНИОИ им. ПА. Герцена»). Полученные разными авторами результаты эндоскопического лечения боль­ных с ранними формами ЦРЛ показали, что полной рег­рессии РЦРЛ удается добиться у 65-95% больных.

Основываясь на данных современных методов эндоскопической, лучевой и ультразвуковой диагности­ки, стало возможным установление с высокой достовер­ностью критериев раннего ЦРЛ. К настоящему времени детально разработаны критерии отбора больных ран­ним ЦРЛ для того или иного вида эндобронхиального лечения. К общим показаниям относятся:

1) плоскоклеточный тип рака;

2) рентгено- и эндоскопически негативный рак бронха или рак слизистой оболочки с небольшим эндобронхиальным компонентом, определяемым при эндоскопии, КТ и СКТ;

3) отсутствие (по данным эндосонографии) при­знаков опухолевой инвазии фиброзно-хрящево-го слоя стенки бронха;

4) локализация опухоли в пределах трахеи и суб­сегментарных бронхов;

5) доступность опухоли для осмотра и лечеб­ных манипуляций с помощью фибро- или ви­деоэндоскопа;

6) поверхностный тип роста опухоли разме­ром до 1 см;

7) узелковый и полиповидный рост опухоли размером до 0,5 см;

8) отсутствие признаков увеличения регионар­ных лимфатических узлов;

9) функциональная неоперабельность и сомати­ческие ограничения;

10) метахронный второй, третий и т.д. ранний ЦРЛ.

Наиболее важным фактором, определяющим эф­фект эндобронхиального лечения, является наличие и от­сутствие явных или скрытых метастазов в лимфатичес­ких узлах локально-регионарной зоны. Многочисленные морфологические исследования операционных препара­тов выявили выраженную зависимость частоты метаста-зирования от размера и формы роста первичного немел-коклеточного раннего ЦРЛ. По данным Нагамото (1989 год), при carcinoma in situ слизистой оболочки бронха ни в одном случае не было выявлено метастазов в удаленных лимфатических узлах. Не выявлено метастазов и при по­верхностном микроинвазивном раке диаметром до 2 см. При опухолях слизистой оболочки бронха диаметром бо­лее 2 см метастазы обнаружены в 24%. Нагамото, Саито, Сато и другие указывают, что за период с 1982 по 1991 год оперированы 19 больных с carcinoma in situ бронхов, и ни в одном наблюдении метастазы в лимфатических узлах не обнаружены. По данным Фуджимуре (1993 год), при морфологическом исследовании операционных препа­ратов 38 больных с поверхностным ранним ЦРЛ ни в од­ном случае не было выявлено метастазов в удаленных лимфатических узлах. Накамура (2001 год) считает, что при размере первичной опухоли до 8 мм метастазов нет, и можно рекомендовать эндобронхиальный вариант ле­чения. На зависимость глубины опухолевой инвазии от формы роста и размера раннего рака бронха указы­вает Правин (2003 год). Так, при размере поверхностной формы РЦРЛ до 1 см вероятность инвазии фиброзно-хря-щевого слоя не превышает 5%, а при узелковом и полипо-видном типе опухоли достигает 18-27%.

При выборе внутрипросветного эндобронхиаль-ного метода лечения важным является наличие эндос­копической семиотики, характерной для ранних форм центрального рака легкого: скрытые (не видимые при стандартной бронхоскопии) очаги рака; локальное утолщение и зернистость слизистой оболочки бронха; узелковая или полиповидная форма опухоли. По мне­нию большинства исследователей, даже для очень опытно­го врача-бронхолога остается затруднительным установле­ние границ преинвазивного и раннего микроинвазивного рака бронха. Правильный диагноз раннего ЦРЛ, по дан­ным бронхоскопии, удается установить в 74% наблюдений.

По данным ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена», из 162 диагностированных очагов раннего ЦРЛ характер­ными локализациями опухоли в группах риска были: трахея и главные бронхи - 3%; долевые бронхи - 14%; сегментарные - 65%; субсегментарные - 18%. Опухоль локализовалась на стенке бронха у 23%; на гребне меж­бронхиальной шпоры - у 77% больных. Значительных различий в частоте поражения правого и левого лег­кого не выявлено (56,8 и 43,2% соответственно). Чаще ранний рак поражал слизистую оболочку бронхов вер­хних долей и верхушечных сегментов нижних долей обоих легких (69%).

За 25-летний период в МНИОИ им. ПА. Герцена накоплен самый большой в России клинический опыт эндобронхиального лечения при раннем ЦРЛ: у 119 больных выполнено эндоскопическое удаление 162 опухолей трахеобронхиального дерева.

Первый опыт эндобронхиальной хирургии при раннем ЦРЛ нами накоплен в 1984-1993 годах, ког­да у 73 инкурабельных больных для удаления раннего ЦРЛ (91 опухоль) были использованы высокочастотная электрокоагуляция и NdfYAG-лазерная термодеструкция (рис. 1). Полная регрессия опухоли достигнута в 89%. Сроки наблюдения - до 8 лет. В первые три года наблю­дения рецидив ЦРЛ диагностирован в 17% наблюдений, а у 21% больных выявлен второй, третий или четвер­тый метахронный ранний ЦРЛ с поражением бронхов другой доли или другого легкого.

За период с 1992 по 2008 год в ФГУ «МНИОИ им. ПА. Герцена» для лечения больных ранним ЦРЛ был применен метод ФДТ 46 больным (71 опухоль). В 100% на­блюдений был плоскоклеточный тип рака. По данным стандартного рентгенологического исследования, все опу­холи были рентгенонегативными и выявлены только во время фибро- или видеобронхоскопии или флуоресцент­ной бронхоскопии. В процессе уточнения распространен­ности опухолевого процесса при КТ или спиральной КТ легких утолщение стенки пораженного опухолью бронха определено в 5 случаях, что составило 7%. По данным КТ и УЗИ в группе, отобранной для ФДТ, ни в одном случае не выявлено увеличение регионарных лимфатических уз­лов и признаков отдаленного метастазирования.

В главном бронхе опухоль локализовалась в 9, до­левом - в 11, сегментарном - в 44, в субсегментарном -в 7 наблюдениях. Ранний рак бронха был единственной опухолью у 15, второй или третьей синхронной или ме-тахронной опухолью у 31 больного (56 опухолей). В 59 случаях опухоль имела поверхностный, в 8 - узелковый, в 4 - полиповидный тип роста. В 81% случаев ранний ЦРЛ локализовался в области межбронхиальной шпоры. Раз­мер опухоли слизистой оболочки бронха (по плоскости) колебался от 0,5 до 2,5 см и в среднем составил 0,9 см.

У данной группы больных чувствительность мето­да флуоресцентной диагностики составила 96,5%, специ­фичность - 89,7%. Скрытые очаги рака диагностированы у 12,9%, скрытые очаги дисплазии бронхиального эпите­лия I-III степени - у 6,5% больных.

ФДТ раннего ЦРЛ у 31 из 46 больных (67,4%) бы­ла выполнена в связи с невозможностью хирургического лечения из-за функциональной неоперабельности, тяже­лой сопутствующей патологии или преклонного возрас­та. У одного больного ФДТ раннего ЦРЛ была выполне­на как предоперационный этап лечения, а у двух больных с carcinoma in situ и микроинвазивным раком метод ФДТ применен как альтернатива хирургическому лечению. ФДТ с препаратом фотогем была выполнена у 24, с фо­тосенсом - у 10, с радахлорином - у 12 больных. У 4 из 24 больных при ФДТ одновременно с фотогемом был ис­пользован препарат аласенс.

Для классификации эффекта ФДТ использовали стандартные параметры: полная регрессия (ПР), выра­женная регрессия (ВР) и частичная регрессия (ЧР) опу­холи. ПР опухоли считали в случае полного отсутствия эндоскопических, рентгенологических, УЗИ и морфо­логических признаков остаточной опухоли и при от­сутствии признаков возобновления опухолевого роста на протяжении 1-3 месяцев после ФДТ. ВР определя­лась при наличии морфологически подтвержденной остаточной опухоли не менее 50% первоначального размера. ЧР устанавливалась при остаточной опухоли более 50% ее первоначального размера.

Непосредственный противоопухолевый эффект ле­чения оценивали через 3-4 недели после ФДТ с использо­ванием стандартной и флуоресцентной бронхоскопии, КТ и морфологического исследования материала биопсии. По результатам контрольного комплексного исследования ПР раннего ЦРЛ констатирована в 89,6% случаев (62 из 71 опухоли). Частота ПР имела прямую зависимость от раз­мера и формы роста опухоли.

При поверхностном типе роста опухоли и размере:

- до 0,5 см ПР РЦРЛ получена в 100%;

- 0,6-1,0 см - в 100°%;

- 1,1-1,5 см - в 66,7%;

- 1,6-2,5 см - в 0% (один больной).

При узелковом и полиповидном типе опухоли и размере:

- до 0,5 см ПР РЦРЛ установлена в 100%;

- 0,6-1,0 см - в 50%;

- 1,1-1,5 см - в 75%.

Ближайшие и отделенные результаты изучены у 36 больных с полной регрессией опухоли. До 1 года наблюдались 14; от 1 до 2 лет - 5; от 2 до 3 лет - 5; от 3 до 4 лет - 6; от 4 до 8 лет - 6 больных. Рецидив опухо­ли в зоне ФДТ выявлен у 6 из 36 больных, что составля­ет 17, и у двух из них с успехом проведена повторная ФДТ. Из 36 больных в сроки от 1 года до 3 лет умерли 8 больных. У 6 пациентов причиной смерти был ре­цидив и прогрессирование второй синхронной или метахронной злокачественной опухоли легкого или другого органа, один больной умер от острой сердеч­но-легочной недостаточности и один - от прогресси-рования цирроза печени.

Таким образом, в группе больных ранним ЦРЛ 5-летняя выживаемость составила 50 +/- 12%. Сроки на­блюдения - до 8 лет, медиана выживаемости - 5,5 года.

Из осложнений эндоскопического лечения у 119 больных с ранним ЦРЛ следует отметить развитие рубцо-вого стеноза бронха у 3, обструктивного пневмонита -у 2 пациентов. Один больной с ХОБЛ и первично-мно­жественным раком обоих легких (три метахронные опу­холи - состояние после лобэктомии верхней доли право­го легкого, эндоскопической операции и ЛТ раннего ЦРЛ верхней доли левого легкого) умер от острой сердечно-легочной недостаточности на третьи сутки после ФДТ тре­тьей опухоли, локализующейся в левом главном бронхе.

Развитие и совершенствование высокоточных спектрально-оптических, флуоресцентных и лазер­ных технологий в медицине значительно повышает возможность выявления центрального рака легкого на самых начальных стадиях развития, что делает возмож­ным выполнение органосохраняющего и функциональ­но-щадящего эндоскопического лечения в данной груп­пе больных.

Таким образом, благодаря внедрению в клини­ку новых высокотехнологичных методов диагностики ЦРЛ создана материальная база для качественного из­менения программ обследования и выявления скрытых очагов облигатного предрака, преинвазивного и мик-роинвазивного рака бронхов на стадии их бессимптом­ного развития или протекающих под маской хроничес­кого заболевания легких.

Повышение качества ранней диагностики ЦРЛ, осо­бенно в группе лиц пожилого возраста, способствует внед­рению и более широкому применению эндобронхиальной фотодинамической терапии как наиболее щадящего ви­да лечения, позволяющего добиться излечения или увели­чения продолжительности жизни пациентов как с единич­ными, так и с множественными опухолями бронхов.