ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ХИМИОТЕРАПИИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО.
М.Р.Личиницер
НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва
В последние годы значение современной химиотерапии (ХТ) немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) возрастает в связи с низкими результатами хирургического лечения, появлением новых эффективных противоопухолевых препаратов и достижениями клинических молекулярно-биологичес-ких исследований.
Сегодня 5-летняя выживаемость после операции при IA стадии НМРЛ составляет 72%, при IB - только 46%, при IIAB - только 30-34%, при IIIAB - 10-23%. Приведенные данные показывают, что существующая классификация TNM является недостаточной для предсказания прогноза. Даже при ранних стадиях рака легкого часто имеет место метастазирование.
В ближайшее время позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) станет обязательным компонентом обследования больных до операции. При этом число больных с реально начальной стадией заболевания значительно уменьшится. Очень удачно прокомментировал такую ситуацию выдающийся хирург, академик М. И. Давыдов: «Когда мы будем иметь данные ПЭТ у всех хирургических больных с НМРЛ, нам некого будет оперировать!» Конечно, роль хирургии остается значительной, но с развитием современной ХТ и биотерапии связаны реальные надежды.
Лучшие режимы I линии ХТ при метастатическом НМРЛ включают комбинации цисплатин (карбоплатин) + паклитак-сел (или доцетаксел), цисплатин (карбоплатин) + гемцитабин, цисплатин (карбоплатин) + винорельбин.
Однолетняя выживаемость при применении этих режимов составила 31-46%, а 2-летняя выживаемость остается очень низкой - 11-12%. При достижении полной или частичной ремиссии выживаемость больных не увеличивается. Нет различий в результатах применения указанных комбинаций противоопухолевых препаратов. Между тем в результате метаанализа установлено, что некоторое преимущество во времени до прогрес-сирования и в выживаемости имеет режим гемцитабин + цисплатин (карбоплатин).
Главным итогом многочисленных клинических исследований является заключение о том, что применение платиносодержащих режимов сегодня не обеспечивает дальнейший прогресс в лечении метастатического НМРЛ.
Принципиально важно отметить, что эффективность современных режимов ХТ несопоставимо выше при ранних стадиях болезни. Это подтверждается при проведении неоадъювантной ХТ НМРЛ стадии). Частота полных и частичных ремиссий составляет для комбинации карбоплатин + паклитаксел 45-70%, цисплатин + гемцитабин - 40-70%, цисплатин + иринотекан - 70%. Частота полных и частичных ремиссий для комбинации цисплатин + гемцитабин составляет 25-40% при наличии метастазов и 60-75% при локализованном операбельном раке легкого.
Большие надежды связаны с новыми режимами без препаратов платины, которые показали высокую частоту полных и частичных ремиссий (50-70%). Среди них гемцитабин + ви-норельбин ± паклитаксел, иринотекан + капецитабин, доце-таксел + капецитабин и др. В ближайшее время будут получены данные о времени до прогрессирования и о выживаемости для этих режимов.
Значительный прогресс в лечении больных с локализованным раком легкого (III стадия) достигнут при сочетании неоадъювантной ХТ и лучевой терапии с последующей операцией.
Ниже перечислены лучшие режимы лечения, изученные в последние годы.
Достижения фундаментальной науки улучшили понимание биологической характеристики НМРЛ. Cегодня очевидно, что очень скоро классификация TNM будет дополнена данными о молекулярно-биологических маркерах (био-TNM).
На рис. 1 и 2 показаны результаты исследований по изучению экспрессии р53, Bcl-2, Bax при I стадии НМРЛ под руководством академика М. И. Давыдова. Отсутствие экспрессии р53 и высокая экспрессия Bcl-2 предсказывают высокий лечебный результат после операции. Больные с р53+, Bcl-2- являются кандидатами для неоадъювантной терапии.
Новые данные получены при изучении экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста I и II типа (EGFR и HER-2). К настоящему времени установлено, что гиперэкспрессия EGFR в первичной опухоли предсказывает уменьшение выживаемости после операции. Гиперэкспрессия EGFR обнаружена в 80% случаев при плоскоклеточном раке, в 50% случаев при аденокарциноме и крупноклеточном раке. Частота гиперэкспрессии различается при I-II стадии (20-25%) и при III стадии (50%). Медиана выживаемости больных при EGFR+ составила 18 мес, 2-летняя выживаемость - 43%, а при EGFR--50мес и 70% соответственно.
Значительные перспективы связаны с использованием новых лекарств, которые ингибируют EGFR (цетуксимаб, гефи-тиниб (Иресса), эрлотиниб (Тарцева)). Эти препараты потенцируют эффекты ХТ и лучевой терапии при НМРЛ. Они обладают самостоятельной противоопухолевой активностью.
Например, гефитиниб (Иресса) в I линии лечения адено-карциномы с бронхоальвеолярным компонентом эффективен в 38% наблюдений.
Обнаружение гиперэкспрессии HER-2 при НМРЛ привлекает внимание с прогностической и лечебной позиции. Гиперэкспрессия «++» и «+++» (иммуногистохимический метод) наблюдается в 16% случаев (аденокарцинома - 35%, крупноклеточный рак - 20%, плоскоклеточный рак - 1%). Для предсказания плохого прогноза важен только результат «+++», что имеет место в 3-4% случаев.
Для таких случаев целесообразно применение герцептина в комбинации с ХТ (цисплатин + гемцитабин). Частота полных и частичных ремиссий при неоперабельном плоскоклеточном раке легкого составила 83%, среднее время до прогрес-сирования 8 мес.
При многих злокачественных опухолях усиленный ангиоге-нез предсказывает плохой прогноз. Это доказано и при НМРЛ,особенно в сочетании гиперэкспрессии сосудистого эндотели-ального фактора роста (VEGF) с гиперэкспрессией р53 (рис. 3).
Проблема взаимоотношения роста первичной опухоли и метастазов получила новое обсуждение в связи с введением в клиническую практику новых антиангиогенных лекарств, в частности бевасизумаба (Авастина).
В экспериментах с карциномой легкого у мышей было показано, что первичная опухоль сдерживает рост метастазов. После удаления опухоли отмечается интенсивный рост микрометастазов. При этом введение после операции антиангиогенного препарата Ангиостатина блокирует развитие метастазов (рис. 4).
Это классическое знание принесет еще много полезного в стратегию противоопухолевого лечения, особенно при становлении терапии против опухолевого ангиогенеза.
В заключение следует отметить, что существующий кризис в лечении НМРЛ может быть преодолен совместными усилиями ученых в области фундаментальных наук, химиотерапевтов, радиологов и хирургов.
Поступила 30.12.2004/ Received 30.12.2004
27