РОЛЬ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО.

РОЛЬ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО.

Ю. С. Мардынский, Д. В. Кудрявцев

Медицинский радиологический научный центр РАМН, Обнинск

В последние годы проблема медицинской помощи больным раком легкого (РЛ) в нашей стране становится все более акту­альной. По данным В. И. Чисова с соавт., в России в 2003 г. из 55 488 больных с впервые выявленным РЛ специфическое лечение удалось провести только 13 759 больным, что состави­ло 24,8%. Из них у 41,6% больных установлены стадии заболевания [10]. Эти данные демонстрируют снижение коли­чества больных, которым применялись высокотехнологичные и дорогостоящие методы лечения [9]. Чаще единственным ме­тодом лечения РЛ был хирургический метод. Только 24,2% па­циентов на момент выявления заболевания имели стадии, когда самостоятельное хирургическое лечение оправдано. В остальных случаях возникала необходимость в иной лечеб­ной тактике.

Пятилетняя выживаемость больных, оперированных по по­воду немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), в среднем со­ставляет 25-30%, не имея выраженной тенденции к измене­нию на протяжении последних 25 лет [1]. Наибольшее влияние на отдаленные результаты хирургического лечения больных НМРЛ оказывает распространенность процесса. По данным C. F. Mountain, при Т3^М0 5 лет переживают 33% больных, а при Т3ШМ0 - 0-2% [22].

Установлено, что более чем у 50% больных причиной смер­ти после операции являются местные и регионарные рециди­вы. Это связано, с одной стороны, с недостаточно полной диа­гностикой распространенности процесса, с другой стороны - во время операции на легком возможен отсев опухолевых кле­ток в операционном поле или попадание их в лимфатические и кровеносные сосуды. В этом случае улучшение отдаленных результатов лечения может быть связано с использованием предоперационного или послеоперационного курса лучевой терапии (ЛТ). Целью ЛТ является профилактическая девита-лизация клеток опухоли или воздействие на остаточную опу­холь при нерадикально выполненных операциях.

 

Ранее комбинированный метод лечения РЛ предполагал предоперационный курс ЛТ с последующим (через 3-5 нед) хирургическим вмешательством. Сегодня эта методика признана неэффективной, поскольку 5-летняя выживаемость при этом составляла 12,5-39,5%, тогда как при одном хирургичес­ком лечении - 21-36%.

Следующим этапом развития комбинированного метода ле­чения явилось внедрение в клиническую практику интенсив­ных предоперационных курсов ЛТ c разовой очаговой дозой (РОД) 4-5 Гр и суммарной очаговой дозой (СОД) 20 Гр. Боль­шой вклад в развитие данного метода внесли отечественные исследователи. Результаты исследований, посвященных этой методике, оказались неоднозначными. Однако в большинстве из них показано, что результаты комбинированного метода с интенсивным предоперационным курсом ЛТ были лучше как при II, так и при III стадии заболевания.

Целью интенсивного курса предоперационной дистанцион­ной ЛТ является девитализация наиболее оксигенированных, имеющих высокий метастатический потенциал клеток опухоли, находящихся на ее периферии или вокруг сосудов, и, вследствие этого, предупреждение интраоперационного метастазирования. Данная методика показана как при I, так и при I-Ша (N1) ста­диях заболевания. При IIIb (N2) стадии целесообразность прове­дения интенсивного курса предоперационной ЛТ представляет­ся сомнительной, так как вероятность наличия субклинических метастазов при этом составляет до 86% [6; 8; 16].

При значительной местной распространенности злокачест­венного процесса в легких наиболее правильным может быть использование ЛТ в послеоперационном периоде. Показания­ми к такому лечению служат сомнение в радикальности опера­тивного вмешательства и наличие раковых клеток в срезе бронха при морфологическом исследовании.

В рандомизированном исследовании по комбинированно­му лечению 131 больного РЛ с использованием послеопераци­онного курса ЛТ по традиционной методике было выявлено достоверное увеличение продолжительности жизни больных при III стадии заболевания. Пятилетняя выживаемость таких больных после комбинированного лечения составила 27,6%, против 10% (р < 0,01) после хирургического. Количество реци­дивов также уменьшилось с 25 до 10,4%.

Подобные результаты были получены и в других отечест­венных и зарубежных исследованиях, проведенных в 1980- 1990-е гг. [1; 9; 15].

Исходя из этих данных и собственного опыта, мы считаем использование такого метода обоснованным для лечения больных со II-III стадиями заболевания при наличии мета­статического поражения лимфатических узлов (N1-2). Обна­ружение опухолевых клеток в срезе бронха является прямым показанием для проведения послеоперационного курса ЛТ.

В связи с поздней диагностикой, наличием соматических противопоказаний или отказом больных от хирургического ле­чения операбельность больных НМРЛ на момент постановки диагноза составляет 15-30% [8; 12], арезектабельность - 15- 18% [4]. У остальных пациентов возможны консервативные методы лечения, основным из которых является дистанцион­ная ЛТ, так как химиотерапия при этой нозологии позволяет получить лишь паллиативный или симптоматический эффект, а чувствительность опухоли к ней не превышает 30% [5; 7].

 

Результаты ЛТ больных РЛ оставались неизменными на протяжении последних 40 лет и существенно не зависели от совершенствования технической базы ЛТ за этот период. В литературе начала 1980-х гг. часто можно было встретить ис­следования, в которых в одной группе находились больные с плоскоклеточным, мелкоклеточным или железистым РЛ. Но уже тогда омечены разное клиническое течение рака различных морфологических вариантов, разная чувствительность к консервативным методам терапии, что, в свою оче­редь, привело к необходимости использования различной тактики и стратегии их лечения. Представленный нами ана­лиз основывается на результатах лечения НМРЛ, где ЛТ явля­ется основным методом лечения неоперабельных больных вследствие как местной распространенности заболевания, так и соматических противопоказаний к оперативному лечению или в случае отказа от него.

В настоящее время можно заключить, что методика конвен­циональной ЛТ РЛ исчерпала себя, несмотря на то что отдель­ные больные переживают 5-летний, а то и 10-летний период наблюдения.

Исследования по повышению эффективности ЛТ проводят­ся в следующих направлениях: пространственно-временная оп­тимизация ЛТ, использование сочетанного облучения, модифи­кация радиочувствительности опухоли и окружающих тканей и применение химиотерапии в комбинации с облучением.

Предварительные исследования выявили способность ниж­них отделов дыхательных путей выдерживать дозы до 80 Гр и возможность повышения эффективности ЛТ при увеличе­нии скорости подведения СОД [15; 25]. Эти радиобиологичес­кие предпосылки легли в основу использования режимов уско­ренного суперфракционирования при ЛТ НМРЛ.

Результаты одного из наиболее крупных клинических ис­следований по изучению эффективности ускоренного фрак­ционирования показали преимущество данной методики в сравнении с конвенциональной ЛТ по показателям 5-летней выживаемости и медианы выживаемости, которые составили 15% против 5% и 15,7 мес против 10,8 мес соответственно [15]. В последующем эти результаты были подтверждены данными B. Jeremic (1997) (5-летняя выживаемость - 27%, медиана вы­живаемости - 22 мес), результатами собственных исследова­ний (2003) (5-летняя выживаемость - 15,6%, медиана выжива­емости - 22,7 мес), а также результатами исследования, проведенного в Архангельском областном онкодиспансере (2003) (5-летняя выживаемость - 17,9% и медиана выживае­мости - 24,0 мес).

Интересными являются данные об эффективности приме­нения ЛТ для лечения больных НМРЛ I стадии, имеющих со­матические противопоказания к операции. Показатель 5-лет­ней выживаемости в этих наблюдениях составляет от 30 до 40%. Представленные данные близки к результатам хирургиче­ского лечения больных такой же возрастной группы (старше 70 лет). Однако длительно прожить имеют шанс только 15% из этих больных, так как 25% умирают от интеркуррентных забо­леваний, 30% - от отдаленных метастазов и 30% - от рециди­ва заболевания [27].

 

Сегодня предпринимаются попытки объединить возможности двух признанных консервативных методов - ЛТ и химиотера­пию, хотя эффективность последней при НМРЛ невелика, не бо­лее 20-30% [5; 7; 8]. Имеющиеся данные о комбинации этих ме­тодов показывают, что результаты достаточно противоречивы. Так, по данным C. Wang с соавт., 3-летняя выживаемость больных НМРЛ III стадии при индукционной химиотерапии в сочетании с конвенциональной ЛТ составляет 0%, а по сообщению M. Socinski с соавт. - 40% [28; 30]. Заслуживают внимания ре­зультаты химиолучевого лечения на основе данных рандомизиро­ванных проспективных исследований RTOG - 15-25%, кото­рые сравнимы с результатами самостоятельной ЛТ, проведенной в традиционном режиме или по методике ускоренного супер­фракционирования, полученными в исследованиях RTOG - 15-22% [12; 13; 14; 15]. Заметим, что сочетание химиотерапии с облучением одновременно ведет к возрастанию токсичности и ухудшению качества жизни больных в период реабилита­ции [11; 13; 21; 23; 26].

Определенный интерес вызывает сочетанная ЛТ цент­рального НМРЛ, позволяющая осуществить бустовое об­лучение опухоли. При такой терапии удается подвести к опухоли СОД 85 Гр и выше [2; 3; 17]. Исследования пока­зали высокую дозную зависимость как реакции опухоли, так и возможных осложнений [17; 19; 24; 29]. У больных в резуль­тате лечения по сочетанной методике - дистанционной ЛТ (СОД 55-66 Гр) и внутриполостной ЛТ (РОД 2,7-10 Гр и СОД 6-35 Гр) - при общей СОД менее 70 Гр полную рег­рессию опухоли наблюдали в 47% случаев, а при общей СОД 85 Гр и более - в 83%.

Представляет определенный интерес еще один метод лече­ния НМРЛ: проведение дистанционной ЛТ на фоне УВЧ-ги­пертермии. К сожалению, сложности нагрева мишени в этом случае ограничивают возможности метода, хотя результаты ме­тодики обнадеживают. По данным K. Karasawa с соавт. [20], уровень полной регрессии опухоли был значительно выше в группе термолучевой терапии - 26% против 0% только при дистанционной ЛТ, а частота положительного ответа (полная + частичная регрессия опухоли (более 50%)) соответственно со­ставила 95 и 70% (р < 0,05). В термолучевой группе больных до­стоверно выше оказалась 3-летняя общая и безрецидивная вы­живаемость: 20 и 7%, 73 и 37% соответственно. Рецидивы как причина смерти пациентов значительно реже встречались в группе больных с использованием гипертермии - в 21% про­тив 53% в группе больных после самостоятельной ЛТ.

Таким образом, можно отметить, что:

• ведущим радикальным методом лечения продолжает оста­ваться оперативное вмешательство, которое, однако, по объ­ективным причинам не может быть применено более чем у 50% больных РЛ;
• интенсивная предоперационная и послеоперационная ЛТ способна улучшить результаты хирургического лечения ме-стнораспространенного НМРЛ, при этом для профилактики рецидивов целесообразно и наиболее эффективно проведе­ние послеоперационного курса ЛТ в субрадикальной дозе;
• применение нетрадиционных режимов фракционирования РОД с увеличенной СОД способствует улучшению отдален­ных результатов самостоятельной ЛТ;
• использование ЛТ в сочетании с химиотерапией можно считать перспективным направлением консервативного ле­чения.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Барчук А. С., Канаев С. В., Вагнер Р. И. Значение адъювантной луче­вой терапии в хирургическом лечении больных немелкоклеточным раком легкого // Вопр. онкол. - 1998. - Т. 44, №2. - С. 159-163.

2. Бойко А. В., ЧерниченкоА. В., Мещерякова И. А. и др. Внутриполост-ная лучевая терапия злокачественных опухолей трахеи и брон­хов// Рос. онкол. журн. - 1996. - №1. - С. 30-33.

3. Бойко А. В., Черниченко А. В., Мещерякова И. А. и др. Лучевая тера­пия немелкоклеточного рака легкого // Практ. онкол. - 2000. -

№3. - С. 24-28.

4. Вагнер Р. И., Прейс В. Г., Барчук А. С. и др. Оценка эффективности интенсивного предоперационного облучения больных раком лег­кого// Вопр. онкол. - 1989. - Т. 35, №7. - С. 805-809.

5. Дарьялова С. Л., Бойко А. В., Борисов В. И. и др. 5-Фторурацил и препараты платины как радиосенсибилизаторы при лучевом ле­чении больных местнораспространенным дифференцированным раком легкого // Рос. онкол. журн. - 1999. - №1. - С. 20-24.

6. Мус В. Ф. Лучевая терапия неоперабельного рака легкого. - С.-Пб.: Университет, 1999. - С. 10.

7. ПереводчиковаН. И. Противоопухолевая химиотерапия. - М., 1996.

8. Трахтенберг А. Х. Рак легкого. - М.: Медицина, 1987.

9. Харченко В. П., Кузьмин И. В. Рак легкого. - М.: Медицина, 1994. - 262 с.

10. Чиссов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В. Состояние онко­логической помощи населению в 2003 году. - М., 2004.

11. Ball D., Bishop J., Crennan E. et al. A fase 3 study of accelerated radiotherapy with and without carboplatin in nonsmall cell lung cac-ncer: an interim toxicity analysis of the first 100 patients // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1995. - Vol. 31, N 2. - P. 267-272.

12. Byhardt R. W. et al. A phase I-II study to evaluate accelereated frac-tionation via concomitant boost for squamous, adeno, and large cell carcinoma off the lung: report of radiation therapy oncology group 84-07 // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1993. - Vol. 27, N3. -

P. 459-468.

13. Byhardt R. W., ScottC. B., Ettinger D. S. et al. Concurrent hyperfrac-tionated irradiation and chemotherapy for unresectable nonsmall cell lung cancer. Results of Radiation Therapy Oncology Group 90­15 // Cancer. - 1995. - Vol. 75, N 9. - P. 2337-2344.

14. Byhardt R. W., Scott СВ., Sause W. T. et al. Response, toxicity, fail­ure patterns, and survival in five Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trials of sequential and/or concurrent chemotherapy and radiotherapy for locally advanced non-small-cell carcinoma of the lung // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1998. - Vol. 42, N 3. -

P. 469-478.

15. Cotter G. et al. Inoperable endobronchial obstruchion lung cancer treated with combined endobronhial and external beam irradiation: a dosimetric analysis // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1993. -

Vol. 27. - P. 531-535.

16. Cox J. D. et al. Interrupions of high-dose radiation therapy decreas longterm survival of favorable patients with unresectable non-smol cell carcinoma of the lung: analysis of 1244 cases from 3 radiation oncology group (RTOG) trials // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1993. - Vol. 27. - P. 493-498.

17. Dosretz D. et al. Local control in medically inoperable lung cancer: an

analysis of its impotance in outcome and factors determininc the probability of tumor eradication // Int. J. Oncol. Biol. Phys. - 1998. - Vol. 27 - P. 507-516.

18. Hennequin C., Tredaniel J., Chevret S. et al. Predictive factors for late toxicity after endobronchial brachytherapy: a multivariate analysis // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1998. - Vol. 42, N 1. - P. 21-27.

19. Karasawa K., Muta N., Nakagawa K. et al. Thermoradiotherapy in the treatment of locally advanced nonsmall cell lung cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1994. - Vol. 30, N 5. - P. 1171-

1177.

20. Kunitoh H., Watanabe K., Nagatomo A. et al. Concurrent daily carbo-platin and accelerated hyperfractionated thoracic radiotherapy in locally advanced nonsmall cell lung cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1997. - Vol. 37, N 1. - P. 103-109.

21. Langendijk J., Tjwa M., de Jong J. et al. Massive haemoptysis after radiotherapy in inoperable non-small cell lung carcinoma: is endo-bronchial brachytherapy really a risk factor? // Radiotherapy and Oncology. - 1998. - N 2. - P. 175-183.

22. Mountain C. F. Revisions in the International System for Staging Lung Cancer// Chest. - 1997.- Vol. 111, N6. - P. 1710-1717.

23. Nyman J., Bergman B., Mercke C. Accelerated hyperfractionated radiotherapy combined with induction and concomitant chemother­apy for inoperable non-small-cell lung cancer - impact of total treatment time //Acta Oncol. - 1998. - Vol. 37, N 6. - P. 539-545.

24. Perez-Payo M., Baldeyrou P., Bonomi M. et al. Concomitant high dose rate endoluminal brachytherapy (HDR-BT) with external beam radiotherapy (EBRT) in non small cell lung cancer (NSCLC): a phase 1 HDD-BT dose scalation study // Radiotherapy and Oncology. - 1998. - Vol. 47 (suppl. 1). - P. 24.

25. Saunders M., Dische S., Barrett A. et al. Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small-cell lung cancer: a randomised multicentre trial. CHART

31

Steering Committee [see comments] // Lancet. - 1997. - Vol. 350. -

P. 161-165.

26. SchilderR. J., Goldberg M., Millenson M.M. et al. Phase II trial of induc­tion high-dose chemotherapy followed by surgical resection and radia­tion therapy for patients with marginally resectable non-small cell carci­noma of the lung // Lung Cancer. - 2000. - Vol. 27, N 1. - P. 37-45.

27. Sibley G. S. Radiotherapy for patients with medically inoperable Stage 1 nonsmall cell lung carcinoma: smaller volumes and higher doses - review // Cancer. - 1998. - Vol. 82, N 3. - P. 433-438.

28. Socinski M. A., Rosenman J. G., Halle J. Dose-escalating conformal tho­racic radiation therapy with induction and concurrent carboplatin/pacli-taxel in unresectable stage IIIA/B nonsmall cell lung carcinoma: a mod­ified phase I/II trial// Cancer. - 2001. - Vol. 92, N 5. - P. 1213-1223.

29. Sunyach M. P., Pommier P., Martel I. et al. HDR brachytherapy alone or associated with external irradiation in treatment of endo-bronchial cancer: a retrospective study of 60 patients in Centre Leon Berard // Radiotherapy and Oncology. - 1998. - Vol. 47 (suppl. 1). - P. S24.

30. WangG., SongM., Xu H. et al. Prospective trial of combined hyper-fractionated radiotherapy and bronchial arterial infusion of chemotherapy for locally advanced nonsmall cell lung cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1996. - Vol. 34, N 2. -

P. 309-313.

Поступила 30.11.2004 / Received 30.11.2004

32