Применение фтордезоксиглюкозы в диагностике метастазов

Подробнее о позитронно эмиссионной томографии

Стоимость ПЭТ КТ в российских центрах

РОЛЬ ПОЗИТРОННОЙ ЭМИССИОННОЙ ТОМОГРАФИИ С ФТОРДЕЗОКСИГЛЮКОЗОЙ В ДИАГНОСТИКЕ МЕТАСТАЗОВ В ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ И ОЦЕНКЕ ОПУХОЛЕВОЙ ИНВАЗИИ ПРИ АДЕНОКАРЦИНОМЕ ЛЕГКОГО КЛИНИЧЕСКОЙ СТАДИИ Т1N0М0.

Х. Номори, К. Ватанабе, Т. Оцука, Ц. Наруке, К. Суемасу, Т. Кобаяши, К. Уно

Отделение торакальной хирургии Центрального госпиталя Сайсейкай, Токио, Япония
Отделение эндоскопии Национального онкологического центра, Токио, Япония.Клиника Нишидаи, Токио, Япония

Последние достижения в области низкодозной спиральной компьютерной томографии (КТ) и торакоскопической хирур­гии под видеоконтролем (ТХВК) позволили выявлять рак лег­кого при небольшом размере опухоли [8; 13; 22-24; 33]. Огра­ниченные резекции, такие, как клиновидная резекция легкого или сегментэктомия, в некоторых случаях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) клинической стадии ТШ0М0 могут но­сить радикальный характер [14; 34], однако метастазы в лим­фоузлы выявляются примерно в 20% случаев аденокарциномы с клинической стадией ТШ0М0 [3; 19; 28]. Даже при НМРЛ патологической стадии ТШ0М0 опухолевая инвазия сосудов внутри опухоли или плевры могут приводить к местному реци-дивированию после ограниченной резекции за счет проникно­вения опухолевых клеток в лимфатические сосуды за предела­ми первичной опухоли. В целях определения возможности радикальной ограниченной резекции аденокарциномы легко­го стадии ТШ0М0 по данным КТ в некоторых работах иссле­довалось значение появления затемнения по типу матового стекла (GGO), которое обычно является признаком бронхио-лоальвеолярного рака (БАР), в связи с тем, что аденокарцино-мы с GGO чаще имеют стадию N0 и реже распространяются на сосуды внутри опухоли или плевру по сравнению с образова­ниями, имеющими солидную картину на КТ [18; 27]. Однако критерии определения GGO на КТ носят субъективный харак­тер, что часто становится причиной неоправданного отбора больных для ограниченных хирургических вмешательств.

 

В последние годы для оценки легочных узлов и стадирова-ния заболевания стали применять позитронную эмиссионную томографию с фтордезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ). Сообщается, что накопление ФДГ коррелирует с пролиферативной ак­тивностью опухоли [10; 31] и является независимым фактором прогноза [1; 30], особенно при аденокарциноме легкого. Как известно, прогноз при аденокарциноме легкого зависит не только от стадии опухоли, но и от опухолевой инвазии сосудов внутри опухоли и плевры [3; 21; 28]. В целях выявления мета-стазирования в лимфоузлы и опухолевой инвазии внутриопу-холевых сосудов и плевры при аденокарциноме легкого кли­нической стадии ТШ0М0 мы определяли накопление ФДГ для оценки корреляции этого показателя с наличием метаста­зов в лимфоузлы, лимфатической или сосудистой инвазии, а также вовлечения плевры в опухолевый процесс.

Материалы и методы

Больные

За период с декабря 2001 г. по октябрь 2003 г. проведено проспективное исследование методами ФДГ-ПЭТ и КТ 223 некальцифицированных легочных узлов. Из этого числа 93 узла оказались злокачественными опухолями размерами ме­нее 3 см по данным КТ. Клиническую стадию ТNМ опреде­ляли на основе данных КТ и ПЭТ. Сорок восемь из 93 злока­чественных узлов были аденокарциномой легкого клинической стадии ТШ0М0. Больным, у которых обнару­жены эти опухоли, проведена расширенная резекция легко­го с иссечением лимфоузлов средостения. Из анализа были исключены 4 аденокарциномы диаметром менее 1 см с отри­цательным результатом по данным ПЭТ в связи с тем, что пространственное разрешение современного поколения ПЭТ-томографов составляет 0,7-0,8 см, что затрудняет визу­ализацию легочных узлов размером 1 см и менее. В результате анализ проведен по 44 аденокарциномам клинической ста­дии ТШ0М0 и размером от 1 до 3 см. Сравнительный анализ проводили с учетом таких характеристик больных, как воз­раст, пол, максимальный размер опухоли, уровень рако-во-эмбрионального антигена (РЭА) в сыворотке (< 5 нг/мл или > 5 нг/мл), тип оперативного вмешательства, патологи­ческая стадия ТNМ, сосудистая или лимфатическая инва­зия внутри опухоли (положительная/отрицательная), во­влечение плевры в опухолевый процесс (р0/р1 - 3) и степень гистологической дифференциации (высоко-, умеренно- и низкодифференцированная опухоль).

Инвазию сосудов внутри опухоли выявляли стандартным методом окрашивания по Ван-Гизону. Вовлечение плевры в опухолевый процесс определяли как р0, р1, р2 или р3, где степень р0 означала отсутствие распространения опухоли за пределы эластического слоя плевры, р1 - инвазию висце­рального эластического слоя плевры, не достигающую по­верхности плевры, р2 - опухолевую инвазию поверхности плевры и р3 - инвазию париетальной плевры или грудной стенки. Стадирование опухоли проводили на основе класси­фикации ТNМ Международного противоракового союза [26]; опухоли р2 классифицировали как Т2, р3 - как Т3, опу­холи с внутрилегочными метастазами в пределах той же до­ли - как Т4. По степени гистологической дифференцировки опухоли классифицировали как высоко-, умеренно- и низко-дифференцированные.

ФДГ-ПЭТ

Больным не разрешалось принимать пищу в течение 4 ч пе­ред внутривенным введением ¹⁸^-ФДГ в дозе 125 Ки/кг (4,6 МБк/кг) для больных без сахарного диабета и 150 Ки/кг (5,6 МБк/кг) для больных сахарным диабетом. ПЭТ выполня­ли примерно через 60 мин после введения ФДГ на аппарате POSICAM.HZL MPOWER (Positron Co., США). Сначала полу­чали эмиссионные сканограммы без поправки на ослабление сигнала в двухмерном, высокочувствительном режиме по 4 мин на каждое положение кровати и в вертикальном направ­лении от черепа до середины бедер. Сразу после этого прово­дили исследование в двух положениях кровати с поправкой на ослабление сигнала с продолжительностью эмиссионной по­следовательности 6 мин и трансмиссионной последовательно­сти 6 мин на каждое положение. Реконструкцию изображения проводили на матрице 256 x 256 при помощи метода максими­зации ожидания заданного для пикселя 4 x 4 мм и интервала между срезами 2,66 мм.

Анализ данных ПЭТ

Данные ФДГ-ПЭТ оценивали полуколичественным мето­дом по контрастному соотношению (КС), которое рассчитыва­ли следующим образом. Участки интереса (УИ) располагались в узлах и противоположном легком. Наивысшее накопление в опухоли (Т) и в противоположном легком (N) фиксировали. Для каждого узла КС определяли как индекс накопления ФДГ и рассчитывали по формуле: (Т-N)/(Т+N). После внесения поправки на радиоактивный распад повторно анализировали УИ по значению стандартного накопления (СН), которое рас­считывали по формуле: К/ Д / М, где К - концентрация актив­ности в опухоли, Д - введенная доза, М - масса тела. Также определяли максимальное СН для выбранных УИ, которые сравнивали с результатами расчета КС.

Статистический анализ

Все полученные значения оценивали на статистическую до­стоверность по двустороннему критерию Стьюдента t. Разли­чия с р<0,05 считали статистически достоверными. Все значе­ния в тексте и таблицах приводятся в виде среднего значения со стандартными отклонениями.

Результаты

Патологическая стадия опухоли оценена как ТШ0М0 у 36 больных, более высокие стадии обнаружены у 8 больных: Т1ШМ0 - у 3, Т2ШМ0 - у 3 и Т4ШМ0 - у 2. Лимфатичес­кая или сосудистая инвазия в пределах опухоли и вовлечения плевры в опухолевый процесс обнаружены соответственно у 19, 10 и 8 больных. В табл. 1 приводятся значения КС в зави­симости от патологической стадии опухоли, лимфатической или сосудистой инвазии и вовлечения плевры в опухолевый процесс. Все аденокарциномы с КС < 0,5 имели патологичес­кую стадию ТШ0М0, некоторые опухоли с КС > 0,5 имели бо­лее высокую патологическую стадию и чаще сопровождались лимфатической и сосудистой инвазией, а также вовлечением плевры в опухолевый процесс, чем опухоли с КС < 0,5. Таким образом, проведен сравнительный анализ данных у 22 больных с КС < 0,5 и 22 больных с КС > 0,5.

Максимальные значения СН составили 0,5-3,1 (1,1+0,7) для 22 больных с аденокарциномами с КС < 0,5 и 1,9-8,5 (3,9+1,8) у 22 больных с аденокарциномами с КС > 0,5, причем различия между группами достигали уровня статистической достоверности (р<0,001). Две (9%) из 22 аденокарцином с КС < 0,5 имели СН > 2,5, но при этом патологическую стадию ТШ0М0 без вовлечения внутриопухолевых сосудов или плев­ры в опухолевый процесс. Семь (32%) из 22 аденокарцином с КС > 0,5 имели СН < 2,5, из них у 2 патологическая стадия была выше, чем ТШ0М0, 6 сопровождались лимфатической инвазией и 1 - сосудистой инвазией.

Таблица 1 / Table 1

Инвазия опухоли и патологическая стадия заболевания при различных значениях КС

Tumor involvement and pathological TNM stage for each CR value

КС накопле­ния ФДГ	Число опухолей	Число опухолей, имеющих следующие характеристики
		>Т^0М0	Ly	V	P
0,3	16	0	5	1	1
0,4	19	0	5	1	1
0,51	22	0	5	1	1
0,6	29	2	9	2	2
0,7	37	4	14	7	6
0,8	39	4	15	8	6
0,9	43	8	19	10	8
1,0	44	8	19	10	8
CR of FDG uptake	No. of lesions	>Т^0М0	Ly	V	P
		No. of lesions with

Ly - лимфатическая инвазия / lymph node invasion; P - распростра­нение опухоли на плевру / pleural invasion; V - сосудистая инвазия / vascular invasion; >T1N0M0 - патологическая стадия выше, чем T1N0M0 / more advanced pathological stages than T1N0M0. ¹ Пороговое значение контрастного соотношения / cut-off value of contrast ratio.

Три из 8 больных с P(+) имели стадию р2, остальные 5 - р1 / Three of the 8 patients with P(+) were p2, while the other 5 were p1.

В табл. 2 представлены данные ПЭТ в зависимости от харак­теристик больных, размера опухоли и сывороточного уровня РЭА. Ни у одного (0%) больного с аденокарциномами с КС < 0,5 не выявлено повышения уровня РЭА в сыворотке, причем раз­личие в частоте случаев повышения концентрации РЭА в сыво­ротке, которое определялось у 12 (55%) из 22 больных с адено­карциномами с КС > 0,5, было статистически достоверным (р<0,001). Различия между двумя группами больных по таким факторам, как средний возраст, соотношение полов и размер опухоли, не были статистически достоверными.

В табл. 3 показана корреляция данных ПЭТ и патологичес­кой стадии опухоли. Все (100%) аденокарциномы с КС < 0,5 имели стадию ТШ0М0. Аденокарциномы ТШ0М0 с КС > 0,5 наблюдались у 14 (64%) больных, Т1ШМ0 - у 3, Т2ШМ0 (р2 - выход опухоли на поверхность плевры) - у 3 и Т4^М0 (внутрилегочные метастазы) - у 2 больных. Аденокарциномы с КС < 0,5 чаще имели патологическую стадию ТШ0М0, чем при с КС i 0,5 (р=0,002).

В табл. 4 показана корреляция данных ПЭТ с лимфатической и сосудистой инвазией внутри опухоли и вовлечением в опухо­левый процесс плевры. Лимфатическая инвазия обнаружена у 5 из 22 больных с аденокарциномами с КС < 0,5, т. е. достоверно реже, чем при КС > 0,5 (14 из 22, 64%; р=0,006). Сосудистая ин­вазия обнаружена у 1 (5%) из 22 больных с аденокарциномами с КС < 0,5 по сравнению с 9 (41%) из 22 при КС > 0,5 (р=0,004). Распространение опухолевого процесса на плевру выявлено у 1 (5%) из 22 больных с аденокарциномами с КС < 0,5, что досто­верно меньше, чем при КС > 0,5 (7 из 22, 32%; р=0,02).

В табл. 5 показана корреляция данных ПЭТ с гистологи­ческой степенью дифференциации. Среди аденокарцином с КС < 0,5 высокая и умеренная степени дифференцировки обнаружены соответственно в 19 и 3 опухолях. В группе аде­нокарцином с КС > 0,5 число высоко-, умеренно- и низко-дифференцированных опухолей составляло соответственно 4, 14 и 4. Аденокарциномы с КС > 0,5 достоверно реже харак­теризовались высокой степенью дифференцировки клеток, чем опухоли с КС < 0,5 (р<0,001).

В табл. 6 представлены данные ПЭТ высокодифференциро-ванных опухолей в зависимости от стадии первичной опухоли и степени опухолевой инвазии. Из 4 высокодифференциро-ванных аденокарцином с КС > 0,5 каждая (25%) имела патоло­гическую стадию Т1ШМ0 и Т4№}М0, 4 (100%) характеризова­лись лимфатической и 2 (50%) - сосудистой инвазией и 2 (50%) захватывали плевру. Частота более высокой степени дифференцировки первичной опухоли, лимфатической и со­судистой инвазии и распространения опухоли на плевру была достоверно выше для высокодифференцированных аденокар-цином с КС > 0,5, чем для опухолей с КС < 0,5 (р<0,01; р<0,001; р=0,02 и р<0,02 соответственно).

Обсуждение

Часто при выполнении ФДГ-ПЭТ для диагностики легоч­ных опухолей в качестве порогового значения используют СН 2,5 [4], однако некоторые авторы применяют визуальное срав­нение накопления ФДГ в узлах и средостении [17]. В прове­денном нами исследовании для оценки накопления ФДГ вме­сто СН использовали показатель КС по следующим причинам: (1) у больных сахарным диабетом сывороточный клиренс ФДГ и накопление ФДГ в ткани опухоли снижены из-за гипергли­кемии, (2) у больных с низкой и высокой массой тела величина СН разная, т. к. это значение рассчитывается с учетом массы тела больных. Имеются сообщения о существенных различиях средних СН в злокачественных легочных узлах в пределах от

Таблица 2 / Table 2

Данные ПЭТ и характеристики больных, размер опухоли и сывороточный уровень РЭА

PET findings and patients‘ characteristics, tumor size and serum level of CEA

 

 

Характеристики больных	Контрастное соотношение накопления ФДГ		p
	< 0,5	> 0,5
Возраст, годы Age, years	63±11	64±13	NS
Мужчины/женщины Males/females	14/ 8	10/ 12	NS
Размер опухоли, см Tumor size, cm	1,9±0,6	2,2±0,4	NS
РЭА, нг/мл CEA, ng/ml < 5,0 > 5,0	22 0	10 12	< 0,001
Всего / Total	22	22
Patients‘ characteristics	< 0.5	> 0.5	p
	CR of FDG uptake
NS- не достоверно / not significant.

Таблица 3 / Table 3

Корреляция данных ПЭТ и патологической стадии опухоли¹

Correlation between PET findings and pathological tumor

stage¹

Патологическая стадия по классификации ТNМ	КС накопления ФДГ		Всего
	< 0,5	> 0,5
T1N0M0	222	142	36
T1N1M0	0	3	3
T2N0M0	0	3	3
T4N0M0	0	2	2
Итого / Overall	22	22	44
Pathological ТNМ stage	< 0.5	> 0.5	Total
	CR of FDG uptake

Стадия T2 установлена по степени вовлечения плевры в опухолевый процесс - р2; стадия T4 установлена по наличию внутрилегочных метастазов / T2 is classified from pleural involvement grade, p2; T4 is classified from intrapulmonary metastasis.

Достоверное различие в частоте T1N0M0 между группами с КС < 0,5 и КС > 0,5 (р=0,002) / Significant difference of the frequency of T1N0M0 between the CR<0.5 and CR>0.5 groups (p=0.002).

Таблица 4 / Table 4

Корреляция данных ПЭТ и распространения опухоли на сосуды внутри опухоли и плевру

Correlation between PET findings and tumor involvement into intratumoral vessels or pleura

 

 

Распространение опухоли	КС накопления ФДГ		p
	< 0.5    > 0.5
Лимфатическая инвазия / Lymphatic invasion
есть / yes	5	14	0,006
нет / no	17	8
Сосудистая инвазия / Vascular invasion
есть / yes	1	9	0,004
нет / no	21	13
Вовлечение плевры / Pleural invasion
р0	21	15	0,02
р1-2	1	7
Всего / Total	22	22
Tumor involvement	< 0.5	> 0.5	p
	CR of FDG uptake

5,5 до 10,1 [5; 7; 12; 16]. По данным R. L. Wahl с соавт. [32],

у больных раком молочной железы различие в значении КС между опухолью и противоположной нормальной железой служит надежным показателем злокачественного поражения. В связи с этим мы использовали в проведенном исследовании

Таблица 5 / Table 5

Корреляция данных ПЭТ и степени гистологической дифференцировки аденокарциномы

Correlation between PET findings and grade of histological dif­ferentiation of adenocarcinomas

Степень дифференцировки	КС накопления ФДГ		Всего
	< 0.5	> 0.5
Высокая Well differentiated	191	41	23
Умеренная Moderately differentiated	3	14	17
Низкая Poorly differentiated	0	4	4
Итого / Overall	22	22	44
Grade of differentiation	< 0.5	> 0.5	Total
	CR of FDG uptake
1 Достоверное различие в частоте высокодифференцированной аденокарциномы между группами с КС < 0,5 и КС > 0,5 (р<0,001) / Significant difference in frequency of well-differentiated adenocarcinomas between the КС < 0,5 and КС > 0,5 (р<0,001).

показатель КС и установили пороговое значение КС = 0,5 для дифференциации агрессивных и неагрессивных аденокарци-ном; этот показатель позволял более точно определить агрес­сивный характер опухоли, чем СН.

В результате исследования получены следующие важные данные. По сравнению с аденокарциномами, имеющими КС > 0,5, опухоли с КС < 0,5 не сопровождались повышени­ем уровня РЭА в сыворотке, не давали метастазов в лимфоуз­лы, реже распространялись на сосуды внутри опухоли и пле­вру и чаще имели высокую степень дифференцировки. Имеются сообщения о том, что уровень РЭА при аденокарци­номе легкого выше при N1 или N2, чем при N0 [29]. Известно, что результат определения накопления ФДГ в высокодиффе-ренцированных аденокарциномах легкого часто бывает отри­цательным [9]. Также сообщается, что высокодифференциро-ванные аденокарциномы чаще имеют статус N0, реже распространяются на внутренние сосуды или плевру по срав­нению с умеренно- и низкодифференцированными новообра­зованиями [18; 21; 27; 28]. Наши результаты согласуются с эти­ми, более ранними данными. Тем не менее в нашей группе присутствовали 4 больных с высокодифференцированными аденокарциномами, имеющими КС > 0,5, которые характери­зовались большей агрессивностью течения болезни, чем 19 вы-сокодифференцированных аденокарцином с КС < 0,5. На ос­новании полученных данных можно считать, что накопление ФДГ по данным ПЭТ при аденокарциномах с клинической стадией ТШ0М0 может служить более точным показателем метастазов в лимфоузлах и опухолевой инвазии, чем степень гистологической дифференцировки.

Несмотря на целесообразность ограниченной резекции при раке легкого стадии ТШ0М0, имеются сообщения о выявле­нии метастазов в лимфоузлы у 20% больных с аденокарцино-мами клинической стадии ТШ0М0 [3; 19; 28]. В 1995 г. опубли­кованы результаты рандомизированного контролируемого исследования Группы по изучению рака легкого по сравни­тельной оценке ограниченной резекции и лобэктомии при НМРЛ клинической стадии ТШ0М0 [6]. Это исследование по­казало, что результаты лечения по показателям местного реци-дивирования после ограниченной резекции были хуже, т. к. у некоторых больных на самом деле заболевание имело пато­логическую стадию N1 или N2. Другим важным фактором ме­стного рецидивирования после ограниченной резекции явля­ется опухолевая инвазия внутренних сосудов и плевры даже при N0, которая приводит к проникновению опухолевых кле­ток в лимфатические сосуды за пределами первичной опухоли [11]. Наше исследование показало, что аденокарциномы кли­нической стадии ТШ0М0 с КС < 0,5, как правило, не метаста-зируют в лимфатические узлы и редко распространяются на сосуды и плевру. При этом типе аденокарциномы легкого по­казана ограниченная резекция в объеме сегментэктомии или клиновидной резекции. Известно, что сегментэктомия с иссе­чением лимфатических узлов средостения, т. е. расширенная сегментэктомия, показана при НМРЛ менее 2 см [34], мы счи­таем, что в показания к расширенной сегментэктомии можно включить аденокарциному с КС < 0,5 размером менее 3 см.

Иссечение лимфоузлов средостения обеспечивает полный местный контроль при НМРЛ с последующим улучшением выживаемости и стадии заболевания по статусу лимфоузлов [19]. Однако в целях минимизации ущерба в результате уда­ления лимфоузлов средостения у больных с НМРЛ клиниче­ской стадии I рядом авторов предложено уменьшить объем лимфодиссекции в зависимости от положения лимфоузлов по отношению к первичной опухоли, т. е. при верхней

Таблица 6 / Table 6

Корреляция данных ПЭТ и стадии опухоли, опухолевой инвазии внутриопухолевых сосудов и плевры при высокодифференцированных аденокарциномах Correlation between PET findings and tumor stages, tumor involvement of intratumoral vessels and pleura in well-dif­ferentiated adenocarcinomas

 

Стадия опухоли и степень опухолевой инвазии	Высокодифференциро-ванные аденокарциномы с КС накопления ФДГ		p
	< 0.5	> 0.5
T1N0M0	19	2	< 0,01
>T1N0M0	0	2
Лимфатическая инвазия / Lymphatic invasion
есть / yes	3	4	< 0,001
нет / no	16	0
Сосудистая инвазия / Vascular invasion
есть / yes	1	2	0,02
нет / no	18	2
Вовлечение плевры / Pleural invasion
р0	19	2	0,01
р1-2	0	2
Всего / Total	19	4
	< 0.5	> 0.5
Tumor stage and tumor invasiveness	Well-differentiated adeno-carcinomas with CR of FDG uptake		p

и нижней лобэктомиях число удаляемых лимфоузлов соот­ветственно нижнего и верхнего средостения [2; 20]. В целях снижения объема медиастинальной лимфодиссекции эффективна внутриоперационная биопсия сторожевых лимфоузлов [15, 25]. Наше иследование показало, что объем лимфодиссекции при аденокарциноме клинической стадии ТШ0М0 с КС<0,5 можно снизить без проведения биопсии сторожевых лимфоузлов.

ФДГ-ПЭТ является надежным инструментом стадирования опухоли при раке легкого, однако мы показали также, что этот метод эффективен при диагностике метастазов в лимфатичес­кие узлы и опухолевой инвазии при аденокарциноме легкого клинической стадии ТШ0М0. У больных с указанным типом аденокарциномы может быть показана ограниченная резекция легкого и/или уменьшение объема лимфодиссекции или ме-диастиноскопии.