ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА ПОЧКИ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ.

Д.А. Носов, 2005 г. УДК 616.61.-006.6-085

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА ПОЧКИ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ.

Проведенные за последнее десятилетие рандомизированные и ретроспективные исследования, а также глубокий анализ их результатов, уже позволил ответить на ряд важных вопросов относительно предпочтительности того или иного иммунотерапевтического режима, значения прогностической модели и места хирургического метода при диссеминированном ПКР. Понимание механизмов канцерогенеза, лежащих в основе данного заболевания, открывает более широкие перспективы для лекарственного лечения ПКР.

В последнее десятилетие мы стали свидетелями значительного прорыва в об­ласти лекарственного лечения целого ряда злокачественных новообразований. Успех стал возможен благодаря появлению в клинической практике новых цито-токсических препаратов и препаратов целенаправленного действия, совершен­ствованию комбинированных подходов, объединяющих хирургический, лекар­ственный и лучевой методы противоопухолевого воздействия.

Что же изменилось в лечении диссеминированного рака почки с момента вне­дрения иммунотерапевтических методов? Каковы современные представления о роли прогностических факторов в оценке результатов проводимой терапии и о месте комбинированного лечебного подхода при этом заболевании? Какие ле­карственные перспективы открываются в связи с пониманием механизмов внут­риклеточной передачи сигнала, ответственных за опухолевую трансформацию и прогрессию? Обобщая мировой опыт и собственные результаты, мы попытаемся ответить на эти вопросы в данной статье.

Проблема лечения диссеминированных форм почечноклеточного рака (ПКР) по-прежнему занимает чрезвычайно важное место в клинической онкологии. Об этом свидетельствует тот факт, что по темпам прироста онкологической заболе­ваемости в России рак почки устойчиво занимает второе место, а в 50% всех слу­чаев заболевание уже имеет или приобретает позднее метастатический характер [1]. Показатели выживаемости больных диссеминированным ПКР также разоча­ровывают: медиана общей выживаемости и 5-летняя выживаемость, как правило, не превышают 12 мес и 5% соответственно [24]. Различные цитотоксические и гормональные препараты, также как и их сочетание, оказались малоэффектив­ными, а общие принципы химиотерапии, которые используются при лечении опухолей других локализаций, неприменимыми при ПКР.

Возможность возникновения спонтанных регрессий и стабилизаций позво­лила отнести данное заболевание к разряду иммуногенных и предопределила раз­витие иммунотерапевтического направления в качестве основного лечебного под­хода у больных диссеминированным ПКР. В то же время, этот феномен заставил исследователей более глубоко изучить особенности биологического поведения заболевания с целью выработки наиболее оптимальных лечебных подходов в раз­личных клинических ситуациях.

На протяжении последних 20 лет активная неспецифическая иммунотерапия интерфероном-альфа (ИНФ) и интерлейкином-2 (ИЛ-2) как в монорежиме, так и в комбинации рассматривается в качестве стандартного метода лечебного воз­действия.

Интерлейкин-2 - цитокин, синтезируемый Т-лимфоцитами, преимуществен­но Т-хелперами (CD4+), после их активации. Иммуномодулирующие эффекты ИЛ-2 сводятся к стимулированию клональной пролиферации антиген-специфи­ческих Т-клеток, усилению цитотоксической активности Т-лимфоцитов, NK и моноцитов, регуляции продукции интерферона-у, пролиферации и дифферен-цировки В-лимфоцитов.

Интерферон-альфа - другой цитокин, вырабатываемый макрофагами и В-лим-фоцитами, стимулирует экспрессию антигенов ГКС (главного комплекса гисто-совместимости) 1 класса на клеточных мембранах лимфоидных элементов и опу­холевых клеток, повышает активность CTL (цитотоксических лимфоцитов), регу­лирует взаимодействия с другими цитокинами в процес­се формирования противоопухолевого иммунного отве­та. Также описывается его антиангиогенная (подавление экспрессии VEGF и bFGF) и антипролиферативная актив­ность. Предполагается, что иммуномодулирующий эф­фект является основным в реализации противоопухоле­вого действия ИЛ-2 и ИНФ.

За последние 15 лет проведено огромное число кли­нических исследований, с помощью которых пытались ответить на вопросы о наиболее оптимальных режимах введения этих препаратов и целесообразности их совместного применения. Мы остановимся лишь на круп­ных рандомизированных исследованиях, обладающих более высоким по сравнению с другими уровнем доказа­тельности.

Монотерапия ИЛ-2 (высокие и низкие дозы)

В рандомизированном исследовании, проведенном в Национальном раковом институте США, эффективность монотерапии ИЛ-2 (пролейкин) изучалась у 400 больных в режиме высокодозных (720 000 МЕ/кг) и низкодозных (72 000 МЕ/кг) внутривенных болюсных инфузий каж­дые 8 часов (1-5-е дни, 15-19-е дни), а также в режиме подкожного введения (125 000 МЕ/кг в 1-5-е дни в тече­ние 6 нед) [37].

Несмотря на то, что при высокодозном болюсном вве­дении ИЛ-2 объективные эффекты регистрировались до­стоверно чаще (21%), чем при других способах введения (13% и 10% соответственно), достоверность различий между показателями была слабой (p=0,048). В то же вре­мя, продолжительность полных ремиссий в группе, по­лучавшей терапию высокими дозами ИЛ-2, была досто­верно выше. Однако все эти преимущества не трансфор­мировались в улучшение показателей общей выживаемо­сти больных (медиана 16 мес во всех группах). При этом терапия высокими дозами ИЛ-2 сопровождалась выра­женной токсичностью. Хотя в данном исследовании не было зарегистрировано ни одного смертельного случая вследствие токсических осложнений, в более ранних ис­следованиях сообщалось о 4% летальности в результате токсических реакций при использовании высокодозных режимов препарата [13]. Основным аргументом в пользу высокодозных режимов ИЛ-2 являются данные о регист­рации объективных эффектов у пациентов с большим объемом опухолевого поражения и о более высокой про­должительности полных ремиссий, которые не отража­ются на показателях общей выживаемости больных в группе [7].

С целью уменьшения токсичности терапии ИЛ-2 не­которые исследователи использовали метод длительных внутривенных инфузий и получили результаты, сопос­тавимые с болюсным или подкожным способом введе­ния цитокина [14, 32], хотя прямого сравнения эффек­тивности данных методов введения ИЛ-2 в рандомизи­рованных исследованиях не проводилось. Тем не менее, подкожный метод выглядит более предпочтительным с точки зрения фармакокинетики препарата (удлиняется время полужизни), его лучшей переносимости и удоб­ства применения.

Монотерапия интерфероном-альфа2

К настоящему времени уже накоплен достаточный опыт применения интерферонов-а2 в монорежиме у больных метастатическим ПКР. При мета-анализе резуль­татов лечения 1600 пациентов, получавших ИНФ, часто­та объективных эффектов составила 15% [34]. Более ран­ние исследования показали, что назначение ИНФ в разо­вой дозе менее 3 млн. МЕ (3 раза в неделю) малоэффек­тивно, а увеличение разовой дозы этого цитокина более 10-12 млн. МЕ/м² не сопровождается повышением про­тивоопухолевой активности и не дает никаких преиму­ществ [18]. Общепринятым режимом для ИНФ-альфа яв­ляется использование препарата в дозе 5-9 млн. МЕ/м² х 3 раза в неделю. В 2 рандомизированных исследованиях убедительно продемонстрировано, что использование ИНФ, несмотря на его невысокую непосредственную эф­фективность, способствует увеличению продолжитель­ности жизни больных диссеминированным ПКР в срав­нении с монотерапией винбластином и медроксипроге-стеронацетатом (мегейсом) (табл. 1) [8, 33].

Комбинация ИНФ-альфа и ИЛ-2

Попытки комбинированного использования ИЛ-2 и ИНФ не привели к существенному повышению эффек­тивности иммунотерапевтического подхода и улучше­нию выживаемости больных. В двух крупных рандоми­зированных исследованиях, в которых проводилось прямое сравнение комбинации ИЛ-2+ИНФ с одноком-понентными режимами этих же цитокинов, противо­опухолевая активность ИЛ-2+ИНФ колебалась от 10% до 18%. В первом исследовании, в которое было вклю­чено 192 пациента метастатическим ПКР, частота объек­тивных эффектов на фоне монотерапии ИЛ-2 в высо­ких дозах (600 тыс. МЕ/кг каждые 8 ч в 1-5-е и 15-19-е дни, каждые 12 нед) была достоверно выше и составила 23% в сравнении с 10% в группе больных, получавших комбинацию ИНФ-альфа2Ь+ИЛ-2 (ИНФ: 5 млн.ЕД/м² х 3

Таблица 1

Результаты рандомизированных исследований по изучению эффективности терапии ИНФ в сравнении с винбластином

и медроксипрогестеронацетатом [8, 33]

Исследование	Число больных	Схема лечения	Эффективность, %	Выживаемость, мес
MRC [8]	350	ИНФ-альфа	14	8,5
		MPA	2	6
S.Pyrhonen et al. [33]	160	ИНФ-альфа+винбластин	16	15
		Винбластин	3	8,4 (р=0,0048)

раза в неделю с 1-4-й недели подкожно, каждые 6 нед; ИЛ-2: 5 млн.ЕД/м² каждые 8 ч подкожно в 1-й день, да­лее в той же дозе ежедневно 5 дней в неделю в течение 4 нед). Однако время до прогрессирования и медиана общей выживаемости в обеих группах достоверно не отличались (табл. 2) [22]. Авторы указывают на возмож­ную связь низкой частоты регрессий в группе, получав­шей комбинированное лечение, с использованием под­кожного метода введения ИЛ-2.

В другом рандомизированном исследовании (425 больных), проведенном во Франции, комбинация ИНФ-альфа+ИЛ-2 (режим длительных внутривенных инфу-зий), хотя и продемонстрировала достоверно более вы­сокую непосредственную эффективность (18%) и 1-лет­нюю безрецидивную выживаемость (20%), но не приве­ла к статистически значимому улучшению показателей общей выживаемости больных. Токсичность комбиниро­ванного режима была существенно выше [29].

По результатам двух рандомизированных исследований добавление 5-фторурацила в комбинацию ИЛ-2+ИНФ не сопровождалось достоверным увеличением частоты объективных эффектов, которая варьировала от 7% до 31%. В одном исследовании трехкомпонентный режим не ока­зывал существенного влияния на время до прогрессиро-вания и продолжительность жизни пациентов, в то время как в другом способствовал значительному улучшению показателей выживаемости больных в сравнении с груп­пой, получавшей ИНФ+винбластин [5, 31]. Одновременно в последнем исследовании оценивалась целесообразность включения 13-цис-ретиноевой кислоты (13-CRA) в ком­бинированный 3-компонентный режим ИЛ-2+ИНФ+5-ФУ (табл. 3). В предклинических исследованиях было проде­монстрировано, что 13-CRA усиливает in vitro антипроли-феративное действие интерферонов и подавляет экспрес­сию рецепторов к интерлейкину-6, который является фак­тором роста для ряда клеточных линий in vitro. Оказалось, что добавление 13-CRA не повышает эффективность ком­бинации ИЛ-2+ИНФ+5-ФУ, но значительно усиливает ток­сичность терапии.

Результаты международных рандомизированных ис­следований ECOG и EORTC, в которых изучалась эффек­тивность комбинации ИНФ-альфа и 13-CRA, также не дали однозначного ответа на вопрос: стоит или нет ис­пользовать данный препарат в иммунотерапевтических режимах (табл. 4).

Столь противоречивые непосредственные и отдален­ные результаты лечения, в первую очередь, могут объяс­няться как многообразием форм клинического течения заболевания, так и отсутствием единой прогностической модели для определения критериев стратификации боль­ных на этапе рандомизации в различные исследования. Яркой иллюстрацией этому являются противоположные

Таблица 2

Данные рандомизированных исследований, в которых проводилось сравнение эффективности комбинации

ИЛ-2+ИНФ с монорежимами ИЛ-2 и ИНФ [22, 29]

Исследование	Число больных	Схема лечения	Эффективность, %	Выживаемость, мес
Cytokine Working group, 2005	192	ИЛ-2 (высокие дозы, в/в)	23	17
		ИЛ-2 (низкие дозы, п/к) +ИНФ-альфа	10 (p<0,05)	13 (р=0,24)
S.Negrier et al., 1998	425	ИЛ-2*	6,5	12
		ИНФ-альфа	7,5	13
		ИЛ-2*+ИНФ-альфа	18 (р<0,01)	17 (р=0,55)

* ИЛ-2 в режиме длительных внутривенных инфузий 18 MIU/м² в 1-5-е и 12-15-е дни, с интервалом 3 нед.

Таблица 3

Эффективность трехкомпонентной комбинации ИЛ-2 (п/к)+ИНФ+5-ФУ в рандомизированном исследовании [5]

Исследование	Число	Схема лечения	Эффективность,	Время до	Выживаемость
	больных		%	прогрессиро-вания, мес	(медиана), мес
J. Atzpodien et al.,	341	ИНФ+винбластин	20	5	16
2004		ИНФ+ИЛ-2 (п/к)+5-ФУ	31	6	25
		ИНФ+ИЛ-2 (n/K)+5^y+13-CRA	26 (р>0,05)	7	27 (р<0,05)

Таблица 4

Результаты рандомизированных исследований по изучению эффективности 13-CRA в иммунотерапевтических

режимах [3, 28]

Исследование	Число больных	Схема лечения	Время до прогрессирования, мес	Выживаемость (медиана), мес
ECOG , 1999	284	ИНФ-альфа	Нет данных	15
		ИНФ-альфа+13-CRA		15
EORTC №30951, 2005	320	ИНФ-альфа	3,4	13,2
		ИНФ-альфа+13-CRA	5,1 (р=0,008)	17,3 (р=0,048)

результаты 2 рандомизированных исследований, в кото­рых сравнивалась эффективность иммунотерапевтичес-ких режимов, включающих комбинацию Ш1-2+ИНФ, с монотерапией тамоксифеном (табл. 5).

Несмотря на то, что лечебные группы внутри каждого исследования были хорошо сбалансированы между со­бой по различным прогностическим критериям, в одном из исследований показатели выживаемости больных не зависели от вида терапии, в то время как в другом эф­фективность комбинации ИЛ-2+ИНФ была достоверно выше, чем эффективность гормонотерапии. Видимо, в первом исследовании преобладали больные, принадле­жащие к группе плохого прогноза, для которых иммуно-терапевтическое воздействие не оказывает положитель­ного влияния. Если бы авторы использовали единую про­гностическую модель на этапе планирования исследова­ний, то, возможно, удалось бы избежать совершенно про­тивоположных результатов.

Значение факторов прогноза

Необходимо учитывать, что больные диссеминирован-ным ПКР представляют собою достаточно гетерогенную группу с различными исходными клиническими и лабо­раторными характеристиками, определяющими их про­должительность жизни. Во многих исследованиях убеди­тельно доказано влияние целого ряда прогностических па­раметров на результаты лечения и выживаемость больных ПКР. Ранее не леченные больные с хорошим исходным со­матическим статусом, ограниченной степенью распрост­ранения болезни, длительным безрецидивным периодом после выполнения радикальной нефрэктомии и отсутстви­ем тромбоцитоза имеют благоприятный прогноз. По на­шим данным, выживаемость 106 больных метастатичес­ким ПКР, получавших интерферонотерапию, определялась именно этими параметрами. При ECOG=0 медиана выжи­ваемости достигала 44 мес, в то время как при ECOG>2 данный показатель не превышал 5 мес (p<0,05). При уве­личении числа пораженных метастазами органов и умень­шении продолжительности безрецидивного периода пос­ле радикальной нефрэктомии (<12 мес) выживаемость больных падала с 25 мес до 8 мес и с 27 мес до 9 мес соот­ветственно (р<0,05). Наличие естественной (не связанной с лечением) стабилизации заболевания до начала терапии ИНФ также определяло эффективность данного подхода. В тех случаях, когда до начала лечения признаки прогрес-сирования заболевания отсутствовали, частота объектив­ных эффектов и выживаемость больных достигали 33% и 44 мес соответственно [2].

Особенности биологического поведения, характери­зующиеся возможностью возникновения спонтанных регрессий и стабилизаций, не связанных с лечением за­болевания, требуют от исследователей более осторож­ной оценки эффективности проводимой терапии и вне­дрения единой прогностической модели для стратифи­кации больных. В свою очередь, это способствовало бы более корректному сравнению результатов различных исследований между собой.

В 1999 г R. Motzer и соавт. на основании многофактор­ного анализа выделили 5 независимых параметров, кор­релирующих с выживаемостью 670 больных диссемини-рованным ПКР, наблюдавшихся в Memorial Sloan-Kettering онкологическом центре с 1975 по 1996 г. [25]. Соматичес­кий статус по шкале Карновского <80%, повышение в >1,5 раза выше нормы уровня ЛДГ, высокая концентрация скор­ректированного кальция в сыворотке крови (>10 мг/дл), уровень гемоглобина <13 г/дл и отсутствие в анамнезе нефрэктомии являлись неблагоприятными прогностичес­кими факторами. Далее эти факторы риска были исполь­зованы для распределения пациентов в три различные прогностические группы. Выживаемость больных, у кото­рых отсутствовали все факторы, ассоциированные с пло­хим прогнозом, оказалась достоверно более высокой вне зависимости от лечебного подхода (табл. 6).

В дальнейшем этот же автор усовершенствовал данную прогностическую модель и продемонстрировал, что она может быть успешно использована в отношении пациен­тов, которым проводится иммунотерапия интерфероном. В анализ были включены 463 пациента, получавших лече­ние ИНФ в рамках 6 проспективных клинических иссле­дований. Время от установления первичного диагноза рака почки до начала терапии <1 года оказалось более значи­мым неблагоприятным фактором прогноза, чем отсутствие

Таблица 5

Результаты рандомизированных исследований по оценке эффективности иммунотерапевтических режимов и

монотерапии тамоксифеном [6, 17]

 

Автор	Схема лечения           Число больных	Эффективность, %        Выживаемость, мес
J.Atzpodien, 2001	ИЛ-2+ИНФ+5-ФУ 78
	Тамоксифен	0                 13 p<0,05
R.Henriksson, 1998	ИЛ-2+ ИНФ+тамоксифен	8                        12 п>005
	Тамоксифен	3                 13 р>0,05

Таблица 6

Прогностическое значение факторов риска у больных диссеминированным раком почки и показатели выживаемости [25]

Прогноз	Факторы риска	3-летняя выживаемость, %	Медиана выживаемости, мес
Плохой	3 и более	0	4
Умеренный	1 или 2	7	10
Благоприятный	Нет	31	20

в анамнезе нефрэктомии, поскольку эту группу составля­ли больные как с коротким безрецидивным периодом пос­ле ранее выполненной радикальной нефрэктомии, так и пациенты с неудаленной первичной опухолью на этапе диссеминации. Медиана выживаемости больных в груп­пах плохого, умеренного и благоприятного прогноза со­ставляла 5, 14 и 30 мес соответственно [26]. Можно сде­лать вывод, что терапия интерферонами у больных с пло­хим прогнозом практически неэффективна. Поэтому та­кие больные должны рассматриваться, прежде всего, в ка­честве кандидатов для участия в клинических исследова­ниях по изучению новых противоопухолевых препаратов. В 2005 г. были представлены результаты исследования, в котором оценивалась эффективность иммунотерапии у больных диссеминированным ПКР, образующих группу умеренного прогноза. Результаты терапии ИНФ и ИЛ-2 (подкожный способ введения) в монорежиме или в ком­бинации не отличались от результатов терапии медрок-сипрогестерон ацетатом [30]. Авторы сделали вывод, что неспецифическая иммунотерапия ИНФ и ИЛ-2 имеет ог­раниченное значение для указанной прогностической группы, но это требует подтверждения в более крупных клинических исследованиях.

Жизнеспособность предложенной R. Motzer прогнос­тической модели подтверждена в других ретроспективных исследованиях. На данном этапе эта модель должна рас­сматривается в качестве единой и универсальной при стра­тификации пациентов, определении дизайна и интерпре­тации результатов рандомизированных исследований, в которых эффективность новых лекарственных подходов сравнивается со стандартной терапией интерфероном.

Различным гистологическим вариантам опухоли свой­ственны определенные генетические нарушения, кото­рые также могут определять эффективность лекарствен­ной терапии. Предполагается, что светлоклеточный ва­риант ПКР более чувствителен к иммунотерапевтичес-кому воздействию, чем папиллярный или хромофобный варианты. Прогностическая значимость гистологическо­го варианта опухоли сейчас также анализируется.

Паллиативная нефрэктомия

В настоящее время пересмотрено значение хирурги­ческого метода в лечении больных метастатическим ПКР. Теоретическими предпосылками для выполнения палли­ативной нефрэктомии перед началом системного лече­ния послужили данные о резистентности первичной опу­холи к иммунотерапии, целесообразности уменьшения объема опухолевой массы и удаления источника возмож­ного метастазирования. Кроме того, хирургический этап дает возможность получить опухолевый материал для последующего его использования в специфической им­мунотерапии (аутологичная вакцинотерапия). В 2 меж­дународных рандомизированных исследованиях убеди­тельно доказана необходимость выполнения паллиатив­ной нефрэктомии перед началом терапии интерферо­ном у больных с хорошим соматическим статусом (ECOG=0-1) [12, 23]. Несмотря на то, что паллиативная нефрэктомия не приводила к увеличению частоты объек­тивных эффектов на фоне терапии ИНФ, медиана выжи­ваемости была достоверно выше в хирургических груп­пах (табл. 7). Данный подход рассматривается в качестве стандартной процедуры в отношении больных с хоро­шим соматическим статусом, не имеющих противопока­заний к хирургическому вмешательству.

Специфическая иммунотерапия

В рандомизированных клинических исследованиях активно изучаются специфические иммунотерапевтичес-кие подходы - вакцинотерапия и моноклональные ан­титела к различным опухолевым мишеням. Предвари­тельные результаты исследований II фазы пока указыва­ют на то, что аутологичные вакцины на основе дендрит­ных клеток или комплекса опухолевых антигенов и про­теинов теплового шока (HSPPC-96) могут обладать про­тивоопухолевой активностью у отдельных больных [19]. Дендритные клетки являются «профессиональными» ан-тиген-презентирующими клетками, которые представля­ют опухолевый антиген в контексте с молекулой MHC I класса цитотоксическим лимфоцитам (CTL) и активиру­ют последние благодаря наличию на своей поверхности ко-стимулирующих молекул семейства В-7 (CD80, CD86). На данном этапе этот подход представляется перспек­тивным и удобным, так как дендритные клетки можно выделять из мононуклеаров периферической крови, ге­нерировать в достаточном количестве в присутствии GM-CSF/IL-4 и обрабатывать лизатом из опухолевых клеток, содержащим опухолевые антигены. По данным ряда ав­торов, эффективность вакцинотерапии на основе денд­ритных клеток варьирует от 6% до 10% [19, 20].

Перспективы в лечении ПКР

В последние годы несколько расширились представ­ления о молекулярно-генетических механизмах, лежа­щих в основе возникновения почечноклеточного рака (ПКР). У 2% больных рак почки является частью наслед­ственного синдрома von Hippel-Lindau (VHL) - ауто-сомно-доминантного заболевания, обусловленного инактивацией одноименного супрессорного гена (3p25)

Таблица 7

Рандомизированные исследования, в которых изучалась роль паллиативной нефрэктомии у больных

диссеминированным ПКР [12, 23]

Исследование	Группы	Число больных	Выживаемость, мес
SWOG 8949 (20)	Нефрэктомия+интерферон	83	12 p=0,05
	Интерферон |		8
EORTC 30947 (21)	Нефрэктомия+интерферон	J 241	17 р<0,05
	Интерферон |		7

вследствие его герминальной мутации. При светлокле-точном раке, который является доминирующим гисто­логическим вариантом (70-80%) почечноклеточного рака, также наблюдается инактивация VHL-гена, но уже вследствие соматических мутаций или метилирования гена. По данным разных авторов, соматические мута­ции VHL-гена обнаруживаются у 50-70% больных спо­радическими формами светлоклеточного рака почки. При других гистологических вариантах ПКР - папил­лярном раке и хромофобном раке, которые встречают­ся в 15% и 5% случаев соответственно, мутации VHL-гена не выявляются. Предполагается, что инактивация дан­ного гена является ранним и ключевым событием кан­церогенеза при светлоклеточном раке. Белковый про­дукт VHL-гена (pVHL) в нормальных условиях обеспе­чивает внутриклеточную регуляцию уровня HIF (фак­тора индуцируемого гипоксией), связываясь с после­дним и инактивируя его. Соответственно потеря функ­циональной активности VHL-гена сопровождается внут­риклеточной аккумуляцией HIF с последующей актива­цией ряда генов, ответственных за синтез сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) и других фак­торов (TGF-a/IGF), регулирующих процессы ангиоге-неза и опухолевой пролиферации. Возможно, этим объясняется избыточная опухолевая васкуляризация при ПКР, что в свою очередь обосновывает использова­ние антиангиогенных препаратов в лечении. Таким об­разом, понимание механизмов канцерогенеза при ПКР открывает новые лекарственные перспективы.

Препарат SU 011248 ингибирует фермент тирозинки-назу интрацеллюлярной части многих рецепторов, вклю­чая VEGFR, PDGFR, KIT и Flt3. SU 011248 был использован для лечения больных метастатическим раком почки с про-грессированием болезни после 1-2 режимов иммуноте­рапии [27]. Лечение проводили до признаков прогресси-рования или токсичности. Из 106 больных, включенных в исследование, у 24 (29%) отмечен объективный противо­опухолевый эффект. Медиана времени до прогрессирова-ния и медиана выживаемости составила 8,3 мес и 16 мес соответственно. Наиболее частыми осложнениями были слабость и умеренное снижение фракции выброса левого желудочка. Не отмечено признаков кровотечения или тромбоэмболии. Авторы считают, что SU 011248 малоток­сичный и эффективный препарат для лечения больных раком почки. В настоящее время проводится рандомизи­рованное исследование, в котором больные метастатичес­ким ПКР в качестве терапии первой линии будут получать интерферон или интерферон + SU 011248.

BAY 43-9006 (сорафениб) был создан для прицельного ингибирования Raf-киназы, которая играет активную роль в стимуляции пролиферации и активации ангиогенеза. Недавно было обнаружено, что сорафениб ингибирует ти-розинкиназу рецепторов VEGF и PDGF. Опубликованные результаты терапии 769 больных ПКР, включенных в ис­следование III фазы, указывают на то, что препарат акти­вен у ранее леченных больных с хорошим или умерен­ным прогнозом и достоверно удваивает время до прогрес­сирования заболевания с 3 до 6 мес в сравнении с плацебо [11]. Снижение степени васкуляризации опухоли, оцени­ваемое с помощью допплерографии, коррелировало с уд­линением периода времени до прогрессирования болез­ни. В ближайшее время будут представлены данные по общей выживаемости больных. Наиболее частыми побоч­ными эффектами были кожная сыпь, слабость и диарея. Авторы делают вывод, что сорафениб - перспективный препарат для лечения больных метастатическим раком почки, нуждающийся в дальнейшем изучении.

Еще одним интересным исследованием у больных ме­тастатическим ПКР является использование комбина­ции бевацизумаба (моноклональные антитела к VEGF) и эрлотиниба (ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста) [16]. Интересно, что применение бевацизумаба и гефитиниба (другой инги­битор тирозинкиназы рецептора эпидермального фак­тора роста) в монорежимах оказалось малоэффектив­ным при метастатическом ПКР (частота объективного эффекта составила менее 10% и 0% соответственно) [9, 10, 36]. Лечение данной комбинацией получили 62 боль­ных с прогрессированием после проведения (не более, чем одного режима) иммунотерапии или другого сис­темного лечения. Оценка эффекта проведена у 59 боль­ных, которым закончено 2 курса (8 нед) лечения. Час­тичные регрессии зарегистрированы у 15 (25%) боль­ных, стабилизация - у 36 (61%). Без признаков прогрес-сирования лечатся 47% больных в течение одного года. Основными проявлениями токсичности III-IV степени являются кожная сыпь (13%), диарея (10%), тошнота и рвота (10%), повышение АД (8%) и кровотечения (5%). Авторы считают, что комбинация бевацизумаб+эрлоти-ниб обладает выраженной противоопухолевой актив­ностью. Предполагается, что ингибиторы EGFR работа­ют только в том случае, если ген VHL интактен.

К сожалению, другой антиангиогенный препарат -талидомид - при проведении рандомизированного ис­следования оказался малоэффективным. В сравнении с низкими дозами интерферона противоопухолевая ак­тивность комбинации талидомид+интерферон-a была ниже [15]. Продолжается изучение и других препаратов с биологической направленностью при раке почки, в частности CCI-779 (темзиролимус) - ингибитор mTOR-киназы, которая также, как и pVHL, регулирует актив­ность HIF-альфа, или инфиксимаба - моноклональные антитела к TNF-альфа (фактору некроза опухолей аль­фа) [21, 35].

Таким образом, проведенные за последнее десятиле­тие рандомизированные и ретроспективные исследова­ния, а также глубокий анализ их результатов, уже позво­лил ответить на ряд важных вопросов относительно пред­почтительности того или иного иммунотерапевтическо-го режима, значения прогностической модели и места хирургического метода при диссеминированном ПКР. Понимание механизмов канцерогенеза, лежащих в ос­нове данного заболевания, открывает более широкие пер­спективы для лекарственного лечения ПКР.

Литература

1. Давыдов МИ, Аксель ЕМ. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г. - М., 2002. - 281с.

2. Носов ДА Особенности клинического течения и современные возможности лекарственного лечения диссеми-нированного рака почки: Автореф. дис... канд. мед. наук. - М., 2000.

3. Aass N, Mulder P. De, Mickisch G. et al. Randomized Phase II/III Trial of Interferon Alfa-2a With and Without 13-cis-Retinoic Acid in Patients With Progressive Metastatic Renal Cell Carcinoma: The European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Tract Cancer Group (EORTC 30951) // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol.23. - № 18. - P. 4172­4178.

4. Assikis V., Daliani D, Pagliaro L. et al. Phase II study of autologous tumor derived heat shock protein-peptide complex vaccine for patients with metastatic renal cell carcinoma // Proc. ASCO. - 2003. - Abstr. 1552.

5. AtzpodienJ, Kirchner H, Jonas U. et al. Interleukin-2- and interferon alfa-2a-based immunochemotherapy in advanced renal cell carcinoma: a Prospectively Randomized Trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN) // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol.22, N.7. - P. 1188-1194.

6. Atzpodien J., Kirchner H, Illiger H.J. et al. IL-2 in combination with IFN- alpha and 5-FU versus tamoxifen in metastatic renal cell carcinoma: long-term results of a controlled randomized clinical trial // Brit. J. Cancer. - 2001. - Vol. 85, № 8. - P.

1130-1136.

7. Bukowski RM. Natural history and therapy of metastatic renal cell carcinoma. The role of interleukin-2 // Cancer. - 1997.

- Vol. 80. - P. 1198-11220.

8. Collaborators MRC. Interferon-alfa and survival in metastatic renal carcinoma: Early results of randomized controlled trial // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 14-17

9. Dawson N, Guo C, Zak R. et al. A phase II trial of ZD1839 in stage IV and recurrent renal cell carcinoma // Proc. ASCO.

- 2003. - Abstr. 1623.

10. Drucker B, Bacik J, GinsbergM. et al. Phase II trial of ZD1839 (IRESSA) in patients with advanced renal cell carcinoma // Invest. New. Drugs. - 2003. - Vol.21. - P. 341-345.

11. Escudier B, Szczylik C, Eisen T. et al. Randomized phase 3 trial of Raf kinase and VEGF inhibitor sorafenib (BAY 43­9006) in patients with advanced renal cell carcinoma // Proc. ASCO. - 2004. - Abstr. 4510.

12. Flanigan R., Salmon S, Blumenstein B. et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b comgared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal cell cancer // New Engl. J. Med. - 2001. - Vol.345. - P. 1655-1659.

13. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA et al. Results of treatment 255 patients with metastatic RCC who received high dose recombinant interleukin-2 therapy // J. Clin. Oncol. - 1995. - Vol.13. - P. 688-696.

14. Geertsen P.F., Gore M.E., Negrier S. et al. Safety and efficacy of subcutaneous and continuous intravenous infusion rIL-2 in patients with metastatic renal cell carcinoma // Brit. J. Cancer. - 2004. - Vol. 22, № 90(6). - P.1156-1162.

15. Gordon MS, Manola J, Fairclough D. et al. Low dose interferon-alpha2b (IFN) + thalidomide (T) in patients (pts) with previously untreated renal cell cancer (RCC). Improvement in progression-free survival (PFS) but not quality of life (QOL) or overall survival (OS). A phase III study of the Eastern Cooperative Oncology Group (E2898) // Proc. ASCO. - 2004. - Abstr.

4516.

16. HainsworthJ.D., SosmanJA, Spigel DR et al. Phase II trial of bevacizumab and erlotinib in patients with metastatic renal

cell carcinoma (RCC)// Proc. ASCO. - 2004. - Abstr. 4502.

17. Henriksson R., Nilsson S, Collen S. et al. Survival in renal cell carcinoma - a randomized evaluation of tamoxifen vs interleukin-2, a-interferon (leucocyte) and tamoxifen // Brit. J. Cancer. - 1998. - Vol.77, № 8. - P. 1311-1317.

18. HoroszewiczJS, Murphy GP. An assesment of the current use of human interferons in therapy of urological cancers // J. Urology. - 1989. - Vol. 142. - P. 1173-1180.

19. Holtl L, Rieser C, Gander H. et al. Immunotherapy of Metastatic Renal Cell Carcinoma with Tumor Lysate-pulsed

Autologous Dendritic Cells // Clin. Cancer Res. - 2002. - Vol. 8. - P. 3369-3376.

20. Marten A., Flieger D, Renoth S. et al. Therapeutic vaccination against metastatic renal cell carcinoma by autologous dendritic cells: preclinical results and outcome of a first clinical phase I/II trial // Cancer Immunol. Immunother. - 2002. -Vol. 51. - P. 637-644.

21. Maisey N.R., Hall K, Lee C. et al. Infliximab: A phase II trial of the tumour necrosis factor (TNFa) monoclonal antibody in patients with advanced renal cell cancer (RCC) // Proc. ASCO. - 2004. - Abstr. 4514.

22. McDermott D, Regan M, Clark J. et al. Randomized Phase III Trial of High-Dose Interleukin-2 Versus Subcutaneous Inter­leukin-2 and Interferon in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, № 1. - P. 133-141.

23. Mickisch G.N, Garin A. Value of tumorenephrectomy in conjunction with immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial (EORTC30947) // Europ Urol. - 2000. - Vol. 37 (suppl. 2). - P. 55.

24. MotzerRJ, BanderNH, NanusD.M. Renal cell carcinoma review article// New Engl. J. Med. - 1996. - Vol.12. - P. 865­875.

25. Motzer RJ, Masumdar M, Bacic J. et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol.17, N.8. - P. 2530-2540.

Practical oncology Д.А. Носов

26. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol.20, N.1. - P. 289-296.

27. Motzer RJ, Rini BI, Michaelson Md. et al. Phase 2 trial SU011248 show antitumor activity in second line therapy for patients with for patients with metastatic renal cell carcinoma // Proc. ASCO. - 2005. - Abstr. 4508.

28. Motzer RJ, Murphy BA, Masumdar M. et al. Randomized phase 3 trial of interferon alfa - 2a versus IFN plus 13-cis-retinoic acid (CRA) in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC) // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. - 1999. - Vol.18. -

P. 330a.

29. Negrier S, Escudier B, Lasset C. et al. Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in metastatic renal-cell carcinoma. Groupe Francais d‘Immunotherapie // New Engl. J. Med. - 1998. - Vol.18. - P.1272-

1278.

30. Negrier S, Perol D, Ravaud A. et al. Do cytokines improve survival in patients with metastatic RCC of intermediate prognosis? Results of the prospective randomized PERCY Quattro trial // Proc. ASCO. - 2005. - Abstr. 4511.

31. Negrier S, Caty A., Lesimple T. et al. Treatment of patients with metastatic renal carcinoma with a combination of subcutaneous interleukin-2 and interferon-alfa with or without fluorouracil. Groupe Francais d‘Immunotherapie, Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol.18. - № 24. - P. 4009-4015.

32. Palmer PA, Atzpodien J, Philip T. et al. A comparison of 2 modes of administration of recombinant interleukin-2: continuous intravenous infusion alone versus subcutaneous administration plus interferon alfa in patients with advanced RCC // Cancer Biother. - 1993. - P. 123-136.

33. Pyrhonen S., Salminen E., Ruutu M. et al. Prospective randomized trial of interferon alfa-2a plus vinblastine versus vinblastine alone in patients witrh advanced renal cell cancer // J. Clin. Oncol. 1999. - Vol.17. - P. 2859-2867.

34. Savage P.D, Muss HB. Renal cell cancer. - Philadelphia: J.B. Lippincott Co, 1995. - P. 373-387.

35. Smith JW, Yo K.-J., Dutcher J. et al. Update of a phase I study of intravenous CCI-779 given in combination with interfer-on-a to patients with advanced renal cell carcinoma // Proc. ASCO. - 2004. - Abstr. 4513.

36. YangJ.C., Haworth L., Sherry RM. et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer // New Engl. J. Med. - 2003. - Vol.349. - P. 427-434.

37. Yang J., Sherry R., Steinberg S. et al. Randomized Study of High-Dose and Low-Dose Interleukin-2 in Patients With Metastatic Renal Cancer // J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol.21, N.16. - P. 3127-3132.

Поступила в редакцию 16.08.2005 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т.6, № 3 - 2005

185