ЦИТОРЕДУКТИВНАЯ НЕФРЭКТОМИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ СВЕТЛОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ПОЧКИ.

ЦИТОРЕДУКТИВНАЯ НЕФРЭКТОМИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ СВЕТЛОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ПОЧКИ.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

A. В. Кондратенко

B. В. Мрачковский П.Г. Яковлев

A. В. Сакало

B. Н. Григоренко В.С. Сакало Ю.Ю. Куранов

Киевская городская онкологическая больница

Институт урологии

АМН Украины, Киев, Украина

Ключевые слова: светлоклеточный рак почки, метастазы, циторедуктивная нефрэктомия, интерферонотерапия, выживаемость.

Резюме. Оценена продолжительность жизни пациентов с метастати­ческим светлоклеточным раком почки, пролеченных в объеме циторедуктивной нефрэктомии, с последующей интерферонотерапией, по сравне­нию с пациентами, которым удаление почки с опухолью не проводили. Для пациентов с метастатическим светлоклеточным раком почки циторе-дуктивная нефрэктомия является операцией выбора, удлиняющей жизнь и повышающей качество жизни. Медиана выживаемости (МВ) пациентов после нефрэктомии и адъювантной интерферонотерапии в нашем наблю­дении составила 24,1 мес (3-84мес), МВ пациентов, которым проводили интерферонотерапию без нефрэктомии, - 10мес (3-17 мес).

Рак почки (РП) занимает 3-е место по распростра­ненности среди онкоурологических заболеваний, усту­пая новообразованиям предстательной железы и моче­вого пузыря. В 2007 г. в Украине было выявлено 4860 новых случаев РП. Мужчины болеют в 1,5 раза чаще, чем женщины. Среди впервые заболевших РП IV ста­дии был диагностирован у 21,4% пациентов. В Киеве в 2007 г. было выявлено 310 пациентов с РП, из которых IV стадию имели 14,1% (44 пациента) [2]. Следует отме­тить, что к IV стадии относятся пациенты как с местно-распространенным (Т4), так и с процессом любой рас­пространенности (любой Т), но наличием отдаленных метастазов (М1). Пациенты с метастатическим РП за­ведомо имеют пессимистический прогноз в отношении выживаемости. Медиана выживаемости (МВ) составля­ет в среднем 7 мес со дня установления диагноза.

Долгое время вопрос целесообразности хирургиче­ского лечения пациентов стадии рТ4 оставался про­тиворечивым. В то же время отдельные зарубежные и отечественные авторы доказывают преимущества хи­рургического удаления первичной опухоли и одновре­менного иссечения метастазов (Мт), проводимого до или после системной терапии. Современные знания биологии опухоли, а также успехи целенаправленной терапии молекулярного действия и иммунотерапии (ИТ) позволяют пересмотреть взгляды на лечение та­ких больных и изменить его тактику [1].

Цель исследования - оценить собственные ре­зультаты лечения пациентов с метастатическим РП и определить целесообразность циторедуктивной нефрэктомии у данного контингента пациентов.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В отделении урологии за период 2000-2006 гг. было прооперировано 87 пациентов с метастатическим свет­локлеточным РП. Среди наблюдаемых пациентов муж­чин было 52 (61%), женщин 34 (39%). Средний возраст больных составил 52 года (от 21 до 78 лет). Диагноз ста­вили на основании физикального обследования, рент­генографии и/или компьютерной томографии (КТ) ор­ганов грудной клетки, КТ органов брюшной полости и малого таза, допплеровского картирования нижней по­лой вены при подозрении на наличие опухолевого тром­ба. КТ мозга и костей выполняли по показаниям.

Нефрэктомия была выполнена 78 пациентам, из них чрезбрюшинная нефрэктомия - 56 (72%), а остальным 22 (28%)-люмботомическая нефрэкто­мия. 9 пациентам нефрэктомию не выполняли ввиду распространенности или генерализации опухолевого процесса и невозможности удалить почку. Этим па­циентам проведена ревизия почки с биопсией опухо­ли. В послеоперационный период пациентам назнача­ли адъювантную ИТ препаратами интерферона альфа (ИФ-альфа) в интермиттирующем режиме в дозах от 3 до 6 млн ЕД на постоянной основе. Результаты лече­ния оценивали согласно критериям RECIST [15].

Отбор пациентов для проведения циторедуктив-ной нефрэктомии проводили по следующим кри­териям: удовлетворительный соматический статус и отсутствие тяжелых коморбидных состояний; по данным КТ органов брюшной полости почка с опу­холью является хирургически удалимой; удаляе­мая почка с опухолью представляет большую часть имеющейся опухолевой массы в организме пациен­та; отсутствуют признаки быстро прогрессирующей метастатической болезни, канцероматоза.

При анализе распространенности процесса от­мечено, что наиболее часто Мт выявляли в костях (29,9%) и легких (25,2%), (таблица).

Таблица

Локализация Мт у пациентов с РП IV стадии

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Из 87 пациентов ближайшие и отдаленные резуль­таты прослежены у 62 (71%). Догодичная летальность среди наблюдаемых пациентов составила 32% (20 па­циентов из 62). 42 пациента (68%) прожили после опе­рации более 1 года. Из 9 пациентов, которым нефрэк-томию не выполняли, а была выполнена лишь ревизия почки с биопсией опухоли, для анализа были доступны данные о 5. Продолжительность их жизни составила от 3 до 16 мес (в среднем 10,2 мес); при этом 1 из ука­занных 5 пациентов (с Мт в единственной почке; пер­вично пациенту была выполнена нефрэктомия по по­воду РП за 24 мес до повторной операции) живет более 17 мес после ревизии единственной почки. Из 62 па­циентов живы на данный момент 23 (37%) со сроком наблюдения от 1,4 до 9 лет; МВ среди них составила 37,7 мес. Умерло к моменту данного исследования 39 пациентов (63%). МВ среди умерших составила 14,3 мес. Общая МВ среди прооперированных в объеме циторедуктивной нефрэктомии - 24,1 мес. Самые вы­сокие показатели выживаемости были среди пациен­тов, которые перенесли циторедуктивную нефрэкто-мию с последующим или предварительным удалением Мт (резекция кости с остеосинтезом при Мт в плече­вой или бедренной кости, ребре; лобэктомия/удале-ние Мт в легких; адреналэктомия при Мт в надпочеч­нике; резекция участка желудочно-кишечного трак­та при прорастании в желудок, сигмовидную кишку; удаление пораженных Мт лимфоузлов).

РП имеет несколько особенностей, которые отли­чают его течение от других новообразований, среди ко­торых стоит отметить следующие: опухоли почек име­ют своеобразное поведение, периоды длительной ста­билизации с последующим «взрывом» болезни; при новообразованиях почек оказывается эффективной биотерапия (ИТ, цитокинотерапия, ангиогенная тера­пия); хирургическое удаление Мт, особенно солитар-ных, приводит к значительному повышению выжива­емости. Преимущество выполнения циторедуктивной нефрэктомии с адъювантной ИТ для выживаемости па­циентов было доказано двумя рандомизированными проспективными исследованиями, результаты кото­рых были опубликованы в 2001 г., что создало предпо­сылки для создания нового стандарта лечения пациен­тов с метастатической формой РП. В этих исследова­ниях была выполнена нефрэктомия с назначением ИФ-альфа в дозе 5 млн ЕД, начиная через 19 дней по­сле операции, подкожно 3 раза в неделю до появления признаков прогрессии заболевания [6, 12]. Сравнивая полученные нами данные с результатами вышеука­занных исследований, отметим, что МВ в них соста­вила 13,6 мес для пациентов, которым провели нефр-эктомию с адъювантным введением ИФ-альфа, и лишь 7,8 мес для пациентов, получавших только ИФ-альфа. Годичная выживаемость составила 52% среди перенес­ших операцию и только 37% среди пациентов, получав­ших ИФ-альфа. 5-летняя выживаемость в группе паци­ентов после нефрэктомии с ИТ составила 10%. Было

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

отмечено, что ни расположение Мт, ни размер первич­ной опухоли не оказывали существенного влияния на прогноз. В исследовании, проведенном Университетом Калифорнии в Лос-Анджелесе, где после нефрэктомии применяли ИТ с ИЛ-2, составила 16,7 мес, а 5-летняя выживаемость - 19,6% [16].

Разработка и внедрение новейших препаратов целе­направленного действия (сорафениб, сунитиниб), воз­действующих на рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС) и другие рецепторные тирозинкиназы, показало хороший клинический эффект при лечении метастатического РП [13, 18]. Учитывая этот факт, есть основания полагать, что тактика лечения метастатиче­ского РП может и должна быть пересмотрена с учетом биологического эффекта циторедуктивной нефрэкто-мии и ее места в мультимодальном лечении [3, 14].

Современные знания биологии опухолей почек позволяют разделить эффекты от проведения ци-торедуктивной нефрэктомии на четыре категории в зависимости от направленности действия.

• Улучшение выживаемости может быть связано просто с уменьшением опухолевой массы и удалени­ем источника Мт, что удлиняет время до летального исхода, который наступает вследствие аккумуляции критической массы опухолевой ткани [5].
• Улучшение выживаемости связано с удалением собственно почки (как опухоли, так и функциониру­ющей паренхимы): нефрэктомия ведет к развитию умеренной почечной недостаточности и незначитель­ному метаболическому ацидозу, изменение микроо­кружения оставшейся опухолевой ткани снижает ее инвазивность. В поддержку этой точки зрения про­ведено рандомизированное исследование, в ходе ко­торого сравнивали выживаемость пациентов с мета­статическим РП с повышенным после нефрэктомии уровнем креатинина и без его повышения; пациенты первой подгруппы имели МВ 17 против 4 мес у паци­ентов без повышенного уровня креатинина [9].
• Ангиогенная гипотеза объясняет пользу циторе­дуктивной нефрэктомии уменьшением количества ро­стовых факторов, секретируемых опухолью, которые стимулируют рост Мт. Удаление первичной опухоли ведет к регрессу Мт или к их стабилизации. Главный ростовой фактор, который находится в поле зрения ис­следователей - ФРЭС. Повышение его сывороточного уровня было достоверно задокументировано у пациен­тов с РП, концентрация ФРЭС коррелировала со стади­ей и степенью дифференцировки опухоли. Функцио­нальная релевантность данного ростового фактора была доказана при исследованиях гиперваскулярных опухо­лях почек, когда его концентрация была высока. При редко отмечающихся гиповаскулярных РП концент­рация ФРЭС была низкой. В то же время нельзя утверж­дать, что этот фактор является главным звеном в разви­тии и прогрессии РП, так как в ткани опухоли и крови таких пациентов определяют в повышенных концен­трациях и другие ростовые агенты, а именно тромбоци-тарный фактор роста (PDGF), щелочную форму фак­тора роста фибробластов (ЩФРФ), трансформирую­щий фактор роста-бета-1 (ТФР-бета-1), ангиопоэтины, фактор роста гепатоцитов и др. Ангиогенный фенотип опухоли определяется балансом между множественны­ми проангиогенными и антиангиогенными факторами в микроокружении опухоли, многие из которых еще не известны или не выявлены [1, 4, 8, 10].

• Иммунорегуляторная гипотеза основана на ре­зультатах изучения биологии опухолей почек, указы­вающих на значительное ослабление иммунного над­зора в организме пациента, что проявляется в следу­ющем: уменьшение экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости опухолевыми клет­ками; ослабление презентации опухолевых антигенов лимфоцитами пациента; ослабление передачи сигнала и цитотоксичности опухольинфильтрирующих лим­фоцитов; усиление экспрессии иммуносупрессивных цитокинов (в частности ИЛ-10); снижение экспрес­сии каспаз, необходимых для осуществления иммунно-опосредованного апоптоза опухолевых клеток; усиле­ние апоптоза опухольинфильтрирующих лимфоцитов. Иными словами, первичная опухоль почки обладает иммуносупрессивными свойствами и ослабляет ответ на проводимую ИТ [7, 11, 17], поэтому циторедуктивная нефрэктомия повышает эффективность последней.

ВЫВОДЫ

1. Циторедуктивная нефрэктомия у больных со свет-локлеточным метастатическим РП при наличии соот­ветствующих показаний является операцией выбора.

2. Удаление почки у этой категории больных спо­собствует значительному удлинению продолжитель­ности жизни: в среднем до 24,1 мес (от 3 до 84 мес). МВ пациентов без циторедуктивной нефрэктомии составила 10 мес (3-17 мес).

3. Самые высокие показатели продолжительно­сти жизни наблюдали у пациентов, которые пере­несли циторедуктивную нефрэктомию с последую­щим или предварительным удалением Мт.

ЛИТЕРАТУРА

1. Возианов АФ, Бутенко АК, Зак КП. Цитокины. Биоло­гические и противоопухолевые свойства. Киев, 1997. 315 с.

2. Рак в УкраШ, 2006-2007. Захворюванють, смертнють показники д1яльност1 онколоично! служби. Бюл Нац канцер-реестру Украши. Ки‘гв, 2008; 9. 96 с.

3. Bukowski RM. Cytokine therapy for metastatic renal cell carcinoma. Semin Urol Oncol 2001; 19: 148.

4. Edgren M, Lennernas B, Larsson A, et al. Serum concentrations of VEGF and b-FGF in renal cell, prostate and urinary bladder carcinomas. Anticancer Res 1999; 19: 869.

5. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004; 171: 1071.

6. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 2001; 345: 1655.

7. Fujikawa K, Matsui Y, Miura K, et al. Serum immunosuppressive acidic protein and natural killer cell activity in patients with metastatic renal cell carcinoma before and after nephrectomy. J Urol 2000; 164: 673.

8. Gabrilovich DI, Ishida T, Nadaf S, et al. Antibodies to vascular endothelial growth factor enhance the efficacy of cancer immunotherapy by improving endogenous dendritic cell function. Clin Cancer Res 1999; 5: 2963.

9. Gatenby RA, Gawlinski ET, Tangen CM, et al. The possible role ofpostoperative azotemia in enhanced survival ofpatients with metastatic renal cancer after cytoreductive nephrectomy. Cancer Res 2002; 62: 5218.

10. Jacobsen J, Rasmuson T, Grankvist K, et al. Vascular endothelial growth factor as prognostic factor in renal cell carcinoma. J Urol 2000; 163: 343.

11. Kolenko V, Uzzo RG, Bukowski R, et al. Dead or dying: necrosis versus apoptosis in caspase-deficient human renal cell carcinoma. Cancer Res 1999; 59: 2838.

12. Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, et al. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 966.

13. Motzer RJ, Michaelson MD, Rosenberg J, et al. Sunitinib Efficacy Against Advanced Renal Cell Carcinoma. J Urol 2007;

178: 1883.

14. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006; 295: 2516.

15. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. JNCI 2000; 10: 205-16.

16. Patard JJ, Kim HL, Lam JS, et al. Use of the University of California Los Angeles integrated staging system to predict survival in renal cell carcinoma: an international multicenter study. J Clin Oncol 2004; 22: 3316.

17. Seliger B, Hohne A, Knuth A, et al. Analysis of the major histocompatibility complex class I antigen presentation machinery in normal and malignant renal cells: evidence for deficiencies associated with transformation and progression. Cancer Res 1996; 56: 1756.

18. Tamaskar I, Garcia JI, Elson P, et al. Antitumor Effects of Sunitinib or Sorafenib in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Who Received Prior Antiangiogenic Therapy. J Urol

2008; 179: 81.

CYTOREDUCTIVE NEPHRECTOMY IN TREATMENT OF PATIENTS WITH METASTATIC RENAL CLEAR-CELL CARCINOMA

A.V. Kondratenko, V.V. Mrachkovsky, P.G. Yakovlev, A.V. Sakalo, V.N. Grigorenko, V.S. Sakalo, Y.Y. Kuranov

Summary. The paper evaluates the lifespan ofpatients with metastatic renal clear-cell carcinoma treated by way of cytoreductive nephrectomy with subsequent interferonotherapy as compared to patients who were not subjected to nephrectomy ofthe affected kidney. For patients with metastatic renal clear-cell carcinoma, cytoreductive nephrectomy is a surgery ofchoice. It increases their lifespan and improves the quality of life. According to our findings, the median survival time ofpatients after nephrectomy and adjuvant interferonotherapy was 24.1 months (3-84 months) as compared to 10 months (3-17 months) in patients subjected to interferonotherapy without nephrectomy.

Key Words: renal clear-cell carcinoma, metastases, cytoreductive nephrectomy, interferonotherapy, survival.