РАК ПОЧКИ.

РАК ПОЧКИ.

E. И.Копыльцов. Клинический онкологический диспансер г. Омска и Омской области, к.м.н., зав. урологическим отделением

О.В. Леонов. Клинический онкологический диспансер г. Омска и Омской области, к.м.н., врач- онколог урологического отделения

Н.Н.Голубь. Клинический онкологический диспансер г. Омска и Омской области, врач-онколог урологического отделения

4.1. Эпидемиология

Злокачественные опухоли почки составляют 2% всех злокачественных новообразо­ваний. Преимущественный возраст больных от 40 до 70 лет. Ежегодно в мире выявляется 189100 больных раком почки. Количество первично выявленных случаев рака почки в России в 2003 году достигало 15000. Стандартизованный показатель заболеваемости со­ставил 10,2 мужского и 5,2 на 100000 женского населения (рис. 16).

 

Более 92,0% злокачественных первичных опухолей почки составляла почечно-клеточная аденокарцинома, исходящая из паренхимы почки, и около 7,0% опухолей почки были представлены переходно-клеточным раком лоханки, исходившим из эпителия. Еже­годно от рака почки в мире умирает 91000, а в России - 7900 больных. Стандартизован­ный показатель смертности в России составил 5,9 на 100000 мужского и 2,2 на 100000 женского населения. В Омской области стандартизованный показатель заболеваемости в 2005 году составил 13,1 на 100000 населения. Морфологическое подтверждение диагноза рака почки в 2005 году было получено в 68,0% случаев. Стандартизованный показатель смертности за 2005 год составил 6,1 на 100000 населения, с ежегодным приростом около 4,3%.

Выживаемость больных зависит от стадии в момент установления диагноза: при I стадии 10-летняя выживаемость более 80%, при II стадии 10-летняя выживаемость 60-70%, при III A стадии 5-летняя выживаемость 40-50%, при III B и III C стадиях 5-летняя выживаемость менее 20%, при IV стадии выживаемость менее 1 года. Продол­жительность жизни большинства неоперированных больных опухолью почки с момен­та появления первых симптомов составляет 1-3 года, но известны единичные случаи индолентного течения болезни, когда пациенты живут 5 лет и более. Длительное вы­живание наблюдается в ряде случаев после хирургического удаления первичной опу­холи и единичных отдаленных метастатических узлов.

4.2. Этиология и патогенез

Несмотря на огромное количество исследований, посвященных раку почки, этиоло­гия этой формы опухолей до сих пор не ясна. Однако выделено несколько групп факторов риска, способствующих развитию данного новообразования.

Пол и возраст. Заболеваемость почечно-клеточным раком зависит от возраста и достигает максимума к 70 годам. Мужчины страдают данной патологией в два раза чаще, чем женщины.

Наследственные заболевания. Болезнь Гиппеля-Линдау, болезнь Бурнвиля-Прингла, которые чаще характеризуются 2-хсторонним поражением почек, мультифо-кальным поражением с чередованием кист способствуют появлению рака почки.

Курение. На сегодняшний день доказано, что курение табака является одним из наиболее значимых факторов риска развития различных злокачественных новообразова­ний. Риск появления опухоли почки у курильщиков обеих половых групп возрастает с 30 до 60% по сравнению с некурящим населением. При отказе от курения вероятность разви­тия заболевания снижается. По данным ряда когортных международных исследований, в течение 25 лет после отказа от курения риск появления рака почки снижается на 15%.

Ожирение. В большинстве исследований подтверждено неблагоприятное влияние чрезмерной массы тела на вероятность развития рака почки. Ожирение приводит к увели­чению частоты заболеваемости почечно-клеточным раком на 20%. Колебания веса, а так­же значительное увеличение массы тела у взрослых являются независимыми факторами риска развития данной патологии. Механизм влияния ожирения на развитие рака почки до сих пор не ясен. Возможно, это связано с увеличением концентрации эндогенных эстроге­нов и/или с биологической активностью инсулиноподобных факторов роста.

Артериальная гипертензия. В нескольких эпидемиологических исследованиях было отмечено увеличение риска развития рака почки у больных артериальной гипертен-зией на 20%. Остается открытым вопрос, является ли причиной развития почечно-клеточного рака собственно гипертензия или развитие опухоли потенцируется примене­нием разнообразных гипотензивных препаратов.

Лекарственные препараты. Многие авторы связывают появление почечно-клеточного рака с использованием диуретических препаратов. Риск развития данной па­тологии у больных, получавших мочегонные средства по различным показаниям, состав­ляет более 30%. Было установлено, что препараты, содержащие амфетамин, в значитель­ной степени увеличивают риск развития рака почки. В литературе имеются немногочис­ленные сообщения о том, что прием фенацетинсодержащих анальгетических препаратов увеличивает вероятность заболевания опухолью почки.

Заболевания почек. В больших эпидемиологических исследованиях не было выяв­лено достоверного увеличения частоты заболеваемости раком почки у больных мочека­менной болезнью, пациентов с кистами почек и поликистозом. Отмечен повышенный риск развития почечно-клеточного рака при терминальной стадии хронической почечной недостаточности на фоне гемодиализа.

Сахарный диабет. В ряде работ отмечено увеличение заболеваемости почечно-клеточным раком у больных, страдающих сахарным диабетом. Однако показатели смерт­ности от рака почки в данной группе аналогичны таковым в популяции. Тесная взаимо­связь между сахарным диабетом, ожирением и гипертензией затрудняет оценку истинного влияния каждого из этих заболеваний на частоту развития опухолей почки.

Репродуктивные и гормональные факторы. Потенциальное патогенетическое значение гормональных факторов в развитии рака почки доказано на экспериментальных животных. В здоровой и малигнизированной ткани почки животных выявлены рецепторы половых гормонов. Получены данные о возможности развития эстрогениндуцированной аденомы и карциномы почки у хорьков.

Питание. В эпидемиологических исследованиях отмечена корреляция частоты возникновения рака почки с употреблением мяса, растительных продуктов, а также мар­гарина и масла. Однако достоверного влияния конкретных продуктов питания на заболе­ваемость почечно-клеточным раком не выявлено. Возможно, патогенетическое значение имеют не сами исходные продукты, а вещества, выделяющиеся при приготовлении пищи. Доказанным канцерогенным эффектом обладают пиролизисные составляющие, в частно­сти, гетероциклические амины, вырабатывающиеся при высокотемпературной обработке мяса. Употребление овощей и фруктов, по данным большинства авторов, способствует снижению риска развития рака почки. Влияние употребления алкоголя, кофе и чая на за­болеваемость опухолями почки не изучено.

Профессия. Почечно-клеточный рак не является профессиональным заболеванием. Однако опубликованы данные о повышенном риске развития данной патологии у лиц, за­нятых на ткацком, резиново-каучуковом, бумажном производстве, имеющих контакт с промышленными красителями, нефтью и её производными, промышленными ядохимика­тами, солями тяжелых металлов, при контакте с нитрозосоединениями, циклическими уг­леводородами, асбестом.

4.3. Патоморфологическая характеристика рака почки

Более 85% злокачественных первичных опухолей почки (рис. 17) составляет по-чечно-клеточная аденокарцинома, исходящая из паренхимы почки (синонимы: светлокле-точный рак, гипернефроидный рак, опухоль Гравитца). Около 7% опухолей почки пред­ставлены переходно-клеточным раком лоханки, также как и переходно-клеточный рак мо­четочников, исходящим из эпителия, выстилающего коллекторную систему. В связи с биологическими особенностями переходно-клеточного рака почки он рассматривается от­дельно в конце настоящей главы.

Рис. 17. Макропрепарат. Почка с опухолью и лимфатические узлы. В основе традиционных классификаций рака почки лежат особенности морфологии клетки и клеточного ядра. Современные классификации учитывают данные морфологиче­ских, цитогенетических и молекулярных исследований и выделяют 5 видов рака почки

1) светлоклеточный рак - 60-85% (рис. 18а);

2) хромофильный (папиллярный) рак - 7-14% (рис. 18 б, в);

3) хромофобный рак - 4-10% (рис. 18 г);

4) онкоцитарный рак - 2-5% (рис. 18 д);

5) рак собирательных протоков - 1-2% (рис. 18 ж).

В большинстве случаев рак почки развивается из эпителия проксимальных каналь­цев. Возможно также сочетание различных видов рака почки. Различают следующие виды гистологической дифференцировки опухоли почки:

GX - степень дифференцировки не может быть установлена;

G1 - высокая степень дифференцировки;

G2 - средняя степень дифференцировки;

G3 - низкая степень дифференцировки;

G4 - недифференцированный рак.

4.4. Метастазирование рака почки

Чаще всего метастазирование опухолевых клеток происходит гематогенным или лимфогенным путем. Метастазы обнаруживаются у 25% пациентов на момент установле­ния диагноза. Выживаемость данных больных составляет от 6 до 12 месяцев и только 10% переживают 2 года. Приблизительно у 30-50% больных в различные сроки после нефрэк-томии появляются метахронные метастазы. Прогноз последней группы несколько лучше, однако 5-летняя выживаемость не превышает 9%. Наиболее частыми локализациями множественных метастазов являются легкие - 76%, лимфатические узлы - 64%, кости -43%, печень - 41%, ипсилатеральный и контралатеральный надпочечники - 19% и 11,5%, контралатеральная почка - 25%, головной мозг - 11,2% (рис. 19-23). Солитарные метаста­зы или метастатическое поражение только одного органа имеет место только в 8-11% слу­чаев.

4.5. Спонтанная регрессия

Говоря о течении метастатической болезни при раке почки, нельзя не упомянуть о случаях спонтанной регрессии и стабилизации рака почки. Спонтанная регрессия отмеча­ется у 0,4-0,8% больных раком почки. Это касается в подавляющем большинстве случаев регрессии легочных метастазов. Стабилизация болезни, определяемая как отсутствие рос­та и появления новых метастазов, наблюдается у 20-30% больных. С такой же частотой отмечается стабилизация болезни (отсутствие роста первичной опухоли) у больных раком почки без метастазов. Этот феномен должен учитываться при решении вопроса о хирур­гическом или системном лечении больных с высоким риском, которые в действительно­сти могут прожить дольше без всякого лечения.

4.6. Диагностика рака почки

В результате появления современных неинвазивных диагностических методов, та­ких как ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), обследование больных раком почки существенно улуч­шилось.

УЗИ. Этот метод позволяет не только диагностировать объемное образование поч­ки (рис. 24), но и проводить дифференциальный диагноз между простой кистой, ком­плексной кистой и солидной опухолью.

Рис. 24. Ультразвуковое исследование почки. Опухоль почки.

Другим достоинством метода является его низкая стоимость, отсутствие побочных эффектов. Недостатком УЗИ является зависимость результатов от квалификации врача, недостаточно хорошая визуализация у тучных больных и при большом скоплении газа в кишечнике.

Точность УЗИ в выявлении малых (< 3 см) раков почки составляет 79%, по сравне­нию с 67% при использовании экскреторной урографии. Дифференциальный диагноз ме­жду опухолями менее 3 см в диаметре и ангиомиолипомой невозможен в 32% случаев.

Доплеровское исследование. Использование доплеровского исследования позволя­ет определить гиперваскуляризацию, более характерную для злокачественной опухоли, однако данный критерий не является надежным, так как до 20% раков почки гипо- или аваскулярны. Бесспорным достоинством метода является возможность интраоперацион-ной диагностики распространенности опухоли при выполнении резекции почки, опреде­ления протяженности опухолевого тромбоза нижней полой вены, оценки распространен­ности поражения печени.

Компьютерная томография. В настоящее время этот метод является основным методом визуализации объемных образований почки (рис. 25). Точность КТ в диагностике рака почки достигает 95%.

КТ довольно четко выявляет наличие венозной инвазии. Обычно рак почки визуа­лизируется как мягкотканый узел, деформирующий корковый слой и проникающий в око­лопочечное пространство или полость лоханки. Контуры узла могут быть как четкими, ровными, так и нечеткими, волнистыми или бугристыми. В зависимости от степени вас-куляризации опухоли, ее внутренняя структура может быть различной: повышенной или пониженной плотности. Как крупные, так и небольшие опухоли (1,5-2,0 см в диаметре) могут иметь некротические зоны и подвергаться кистозной трансформации, что обычно отчетливо отображается при КТ. Внутренняя структура таких кистозных образований ча­ще всего неоднородна. Капсула подобных «кист» неравномерно утолщена, внутри нее или по ее поверхности могут определяться кальцинаты.

Следует отметить, что при МРТ кальцинаты не визуализируются. Выявление каль-цинатов в капсуле кистозных образований почек является настораживающим симптомом, часто свидетельствующим о наличии опухолевого процесса. Внутривенное контрастиро­вание несомненно повышает диагностическую ценность КТ в тех случаях, когда характер выявляемых образований или причина деформации почки не ясны. Если обнаруживаемое образование имеет иную степень контрастирования, чем смежная, внешне не измененная паренхима почки, это следует расценивать как признак опухолевого процесса.

Магнитно-резонансная томография. МРТ занимает важное место в диагностике объемных образований почек (рис. 26). Особенно это касается обследования больных с выраженным нарушением почечной функции, аллергическими реакциями на йодсодер-жащие контрастные растворы, противопоказаниями к ионизирующему излучению. Воз­можность получения многопланового изображения в различных плоскостях имеет боль­шое значение для определения происхождения первичной опухоли, когда данные КТ не­однозначны. Несмотря на высокую разрешающую способность, возможность многопла­новой визуализации и оценки васкуляризации без применения контрастного усиления, ис­пользование МРТ в выявлении и диагностике малых опухолей почек ограничено из-за близкой интенсивности сигнала нормальной почечной паренхимы и рака почки в Т1 и Т2 режимах. Тем не менее при использовании различных режимов точность МРТ в выявле­нии опухолей почки не уступает КТ.

Бесспорным достоинством МРТ является возможность хорошей визуализации про­тяженных трубчатых структур, таких как нижняя полая вена, что имеет огромное значе­ние у больных с ее опухолевым тромбозом. Даже при полной окклюзии нижней полой ве­ны возможна четкая визуализация опухолевого тромба и точное определение его протя­женности без применения контрастирования. На сегодняшний день МРТ является мето­дом выбора в диагностике опухолевого тромба и определения его верхней границы. Про­тивопоказаниями к проведению МРТ являются клаустрофобия, наличие у больного пейс-мекера, металлических протезов, хирургических металлических скрепок. Дополнитель­ным ограничением является высокая стоимость метода.

В комплекс обязательных обследований для диагностики и стадирования входит КТ, УЗИ, рентгенография легких.

Выполнение остеосцинтиографии показано при наличии болей в костях и повыше­нии щелочной фосфатазы. Радионуклеидная ренография выполняется для оценки функ­ционального состояния пораженной и здоровой почек, что может иметь большое значение при решении вопроса о тактике лечения.

Экскреторная урография традиционно применялась для выявления опухолей по­чек и оценки функции контралатеральной почки. Характерными признаками объемного образования считается увеличение размеров, деформация контуров, наличие кальцифика-тов, деформация чашечно-лоханочной системы почки, ампутация одной или нескольких чашечек, медиализация мочеточника. Если диагноз опухоли почки был установлен при УЗИ, или КТ, экскреторная урография не дает дополнительной информации для стадиро-вания. Однако она показана больным с макрогематурией, для проведения дифференци­ального диагноза с папиллярными образованиями верхних мочевых путей.

Ангиография, ранее являвшаяся ведущим методом диагностики опухолей почек, в настоящее время выполняется только в случаях, когда требуется точная информация о ко­личестве почечных артерий, сосудистой архитектонике почки, а также при подозрении на заинтересованность магистральных сосудов.

Показаниями к ангиографии являются: 1) планируемая резекция почки; 2) опухоль почки больших размеров; 3) опухолевый тромбоз нижней полой вены; 4) планируемая эм-болизация почечной артерии.

4.7. Дифференциальная диагностика рака почки

Дифференциальная диагностика доброкачественных и злокачественных опухолей обычно невозможна без использования чрескожной биопсии под контролем УЗИ за ис­ключением почечной ангиомиолипомы, патогномоничным признаком которой является наличие жировых включений.

Дифференциальная диагностика чаще всего проводится:

1) с доброкачественными опухолями почки;

2) с ксантогранулематозным пиелонефритом.

Любую сосудистую опухоль почки нужно рассматривать как РАК, пока нет четких опровержений этому. В большинстве случаев заключительный диагноз ставится только на основании гистологического исследования полученного операционного материала.

Ангиомиолипома представлена жировой тканью, по УЗИ опухоль выглядит как ги-перэхогенная структура, чаще встречается у молодых женщин, может сопровождаться фа-коматозом (туберозный склероз Бурнвиля, может быть билатеральной).

4.8. Клинические проявления рака почки

Классическая триада симптомов, описываемая ранее при раке почки у 15% боль­ных (боль, макрогематурия и пальпируемая опухоль), в настоящее время встречается ред­ко. В большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно.

Клинические проявления возникают в основном при поздних стадиях. Среди мест­ных симптомов наиболее часто отмечаются боль и гематурия. Боли в пояснице и животе возникают при инвазии или компрессии растущей опухолью окружающих структур, а также при почечной колике, обусловленной окклюзией мочеточников сгустками крови. Острая боль может быть следствием кровоизлияния в опухоль или ее разрыва с формиро­ванием забрюшинной гематомы. Гематурия чаще всего тотальная, безболевая, характери­зуется отхождением сгустков червеобразной формы. Пальпируемая опухоль - третий ме­стный симптом рака почки, бывает положительным у 12-15% на момент установления ди­агноза (рис. 27). Появление варикоцеле (рис. 28), которое обусловлено сдавлением яичко-вой вены опухолью или ее перегибом вследствие смещения почки книзу, отмечают до 3,3% больных.

Артериальная гипертензия - непостоянный симптом, (вызываемый сдавлением сегментарных артерий, окклюзией мочеточника, метастазами в головной мозг, формиро­ванием артерио-венозных шунтов или повышенной секрецией опухолью ренина) наблю­дается у 15% больных раком почки.

Синдром сдавления нижней полой вены (НПВ) (отеки ног, варикоцеле, расширение подкожных вен живота, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, протеинурия) разви­вается у 50% больных при опухолевом тромбозе НПВ или при компрессии НПВ опухолью и увеличенными лимфатическими узлами.

Рак почки характеризуется большим разнообразием паранеопластических синдро­мов, наблюдаемых более чем у половины больных. Одной из функций нормальной почеч­ной паренхимы является продукция различных биологически активных веществ (эритро-поэтин, ренин, простагландины, простациклины, тромбоксаны, образование активной формы витамина D). Наличие опухоли может приводить к повышенной секреции выше­указанных субстанций, либо к продукции других гормонов, таких как паратгормон, инсу­лин, глюкагон, человеческий хорионический гонадотропин. В результате у пациентов мо­жет отмечаться артериальная гипертензия, эритроцитоз, гиперкальциемия, гипертермия и др. Появление вышеуказанных симптомов может быть единственным проявлением забо­левания и должно настораживать врача в отношении возможного опухолевого поражения почек. После радикального удаления опухоли паранеопластические проявления, как пра­вило, исчезают, но могут возникнуть вновь при развитии местного рецидива или отдален­ных метастазов. Таким образом, последние могут быть использованы для мониторинга за­болевания.

Редкой формой паранеопластического синдрома является амилоидоз (1,7%). Со­храняющий после нефрэктомии амилоидоз является крайне неблагоприятным фактором прогноза.

До сих пор непонятным остается возникновение в ряде случаев печеночной недос­таточности при отсутствии ее метастатического поражения. При этом у больных раком почки отмечается гипоальбуминемия, повышение щелочной фосфатазы, лейкопения, ли­хорадка, возможно появление очагов некроза печеночной паренхимы (синдром Штауффе-ра). Восстановление функции печени после нефрэктомии является благоприятным про­гностическим признаком.

Особенное место в клинической картине рака почки занимают симптомы, обуслов­ленные метастазированием, так как более 25% больных имеют отдаленные метастазы на момент установления диагноза. Первым проявлением поражения легких являются кашель и кровохарканье. Костные метастазы могут манифестировать болевым синдромом, разви­тием патологических переломов, компрессией спинного мозга, появлением пальпируемой опухоли. Поражение головного мозга сопровождается быстрым появлением и нарастани­ем неврологической симптоматики. Множественные метастазы в печень могут проявлять­ся желтухой.

Такие общие симптомы, как анемия, высокая СОЭ, потеря аппетита, похудание, слабость являются признаками поздних стадий.

4.9. Классификация рака почки

Почечно-клеточный рак характеризуется весьма вариабельным клиническим тече­нием, что обусловлено генетической гетерогенностью и морфологическим разнообразием данной группы опухолей.

Из существующих классификаций почечно-клеточного рака наибольшей известно­стью пользуется классификация Робсона (Robson) системы Флокса (Flocks) и Кадески (Kadesky). Система стадирования Робсона (I, II, III, IV стадия) проста, прошла проверку на практике и широко известна. Стадия почечно-клеточного рака оценивается по классифи­кации, разработанной Международным Противораковым Союзом в 1999 году по системе TNM. Система TNM состоит из трех компонентов.

T - распространение первичной опухоли.

N - наличие метастазов в региональных лимфатических узлах и степень их пора­жения (ворота почки, парааортальные, паракавальные).

M - наличие отдаленных метастазов (легкие, кости, печень, головной мозг, кост­ный мозг, плевра, брюшина, кожа) обозначается символом - M1.

При отсутствии признаков метастатического поражения к категории N и M добав­ляется символ о (№-Мо). В случае недостаточной информации для оценки состояния пер­вичной опухоли, региональных лимфатических узлов и отдаленных метастазов к символу любой категории добавляется х (Тх-№-Мх). Таким образом, к распространенному раку почки относят местно-распространенный рак (Т3а-Ь-с№оМо, Т1-2-3Ш-2Мо, Т4№о-2Мо) и метастатический рак (M1).

В настоящее время в России, как и во многих странах мира, используется класси­фикация, пересмотренная в 2002 году.

T-распространение первичной опухоли

Т₀ - отсутствие определенной опухоли;

Т1 - опухоль до 7 см в наибольшем измерении, ограниченная почкой; Т1 а - опухоль <4см, ограниченная почкой;

Т1Ь - опухоль 4-7см в наибольшем размере, ограниченная почкой; Т2 - опухоль более 7 см в наибольшем измерении, ограниченная почкой; Т3 - опухоль распространяется на почечную вену либо надпочечник, жировую кап­сулу, но не прорастает фасцию Герота;

Т3а - опухоль распространяется на надпочечник в пределах фасции Герота; Т3Ь - опухоль распространяется на почечную вену, до диафрагмы; Т3с - опухоль распространяется на нижнюю полую вену, выше уровня диафрагмы; Т4 - опухоль распространяется за пределы фасции Герота.

N - региональные лимфатические узлы (лимфатические узлы ворот почки, па-раоартальные и паракавальные)

N_x - нельзя оценить;

N0 - метастазирования нет;

N1 - имеются метастазы в одном лимфатическом узле до 2,5 см в наибольшем из­мерении;

N2 - имеются метастазы в одном или нескольких лимфатических узлах размером более 2,5 см в наибольшем измерении. M - отдаленные метастазы М_х - нельзя оценить;

М1 - имеются метастазы в отдаленных органах и тканях (легкие, кости, печень, го­ловной мозг, костный мозг, плевра, брюшина, кожа и др.). Группировка по стадиям Стадия I - ТШ0М0; Стадия II - T2N0M0;

Стадия III - Т1ШМ0, Т2ШМ0; T3N0, N1M0;

Стадия IV - T4N0, N1M0; любая ТО2М0; любая Т, любая N М1.

4.10. Прогноз

Факторы прогноза при раке почки очень вариабельны и в первую очередь зависят от стадии. При I стадии 5-летняя выживаемость составляет больше 90%, при 4 стадии ме­нее 10%. Общая выживаемость около 60%. Метастазирование может появиться достаточ­но поздно после удаления первичной опухоли (иногда позднее 10 лет).

Клинические факторы. Одним из важнейших направлений современной онкоуро-логии является выделение факторов, позволяющих составить индивидуальный прогноз и определить оптимальную тактику лечения больных раком почки. По данным ряда авторов прогностически неблагоприятным является тяжелое общее состояние больного, наличие клинических симптомов заболевания на момент установления диагноза, снижение массы тела более чем на 10%. Возраст, пол и национальность не влияют на прогноз. В ряде ис­следований продемонстрировано достоверное неблагоприятное влияние на выживаемость увеличения скорости оседания эритроцитов (СОЭ), гаптоглобулина, ферритина, С-реактивного белка, серозомукоида, а-1-антитрипсина, интерлейкина-6. У больных диссе-минированным почечно-клеточным раком прогностическое значение имеют анемия, ги-перкалиемия, гипоальбуминемия и повышение уровня щелочной фосфатазы сыворотки крови. Показано влияние на исход заболевания таких факторов, как хромогранин А, ней-ронспецифическая энолаза (NSE), раковый антиген 125 (СА-125), опухоль-ассоциированный ингибитор трипсина (TATI) и эритропоэтин. В настоящее время прово­дятся исследования, посвященные изучению генетических маркеров в крови и моче, кото­рые могут позволить составить индивидуальный прогноз больных раком почки.

 

Патоморфологические факторы. Стадия опухолевого процесса (Т), отражающая анатомическую распространенность новообразования, является наиболее значимым фак­тором прогноза при раке почки. Пациенты с опухолью, ограниченной почкой, имеют лучший прогноз. Инвазия за пределы капсулы Герота (Т3а) уменьшает выживаемость на 27%, наличие опухолевого тромбоза почечной и нижней полой вен (T3b-c) - на 40%.

Появление отдаленных метастазов резко ухудшает прогноз при раке почки. 5-летняя выживаемость больных диссеминированным раком почки составляет 14,6%, что достоверно меньше, чем в группе пациентов с локализованной опухолью (57,3%, p<0,001). При наличии отдаленных метастазов стадия Т почечно-клеточного рака прогностического значения не имеет.

Большая продолжительность жизни при диссеминированном почечно-клеточном раке наблюдается при метахронном появлении метастазов и солитарных опухолевых оча­гах, локализующихся в одном органе. Одним из наиболее важных прогностических фак­торов является возможность радикального удаления всех определяемых метастазов.

Гистопатоморфологические признаки. Большинство современных гистологиче­ских классификаций принимает во внимание морфологические признаки клеточного ядра, которые являются независимыми факторами прогноза, занимающими второе место по значимости после стадии заболевания. 5-летняя выживаемость пациентов с опухолями GI составляет 76%, GII - 72%, GIII - 51%, GIV - 35%.

Плоидность ДНК коррелирует с целлюлярной кинетикой почечно-клеточного рака: в диплоидных опухолях отмечается более низкий уровень фракции клеток, находящихся в S-фазе, а также более продолжительное время удвоения опухоли, чем в анеуплоидных клонах, что ассоциировано с благоприятным прогнозом.

На выживаемость больных раком почки влияет митотический индекс. Выявлено, что при наличии менее 1 фигуры митоза на 10 полей зрения при малом увеличении 10-летняя выживаемость составляет 67%, более 1 - 16%.

Генетические факторы. Как было отмечено выше, современные классификации рака почки учитывают не только морфологические, но и цитогенетические особенности опухоли, обуславливающие различное клиническое течение.

Традиционный (не папиллярный) рак составляет 75% всех эпителиальных опухо­лей почки и характеризуется наличием делеции хромосомы 3р. Только в опухолях данно­го типа имеет место мутация гена VHL. Данный тип рака почки имеет более высокий ме­тастатический потенциал и отличается худшей выживаемостью по сравнению с папилляр­ной и хромофобной формами.

При папиллярной форме рака почки обычно выявляется комбинация трисомий по 7, 17, 3q, 8, 12, 16 и 20 хромосомам, а также утрата Y хромосомы. Папиллярная карцинома часто бывает двухсторонней и мультифокальной, ассоциирована с лучшей выживаемо­стью, чем традиционный, но худшей, чем хромофобный тип опухоли.

 

Для хромофобного рака характерно уменьшение количества хромосом в сочетании с гетерозиготностью по хромосомам 1, 2, 6, 10, 13, 17, 21, X и гипоплоидным содержани­ем ДНК. Данная форма почечно-клеточного рака имеет низкий метастатический потенци­ал. Выживаемость больных хромофобными опухолями больше, чем в группе пациентов с папиллярной и традиционной формами рака почки.

Рак собирательных протоков является редкой опухолью, составляющей 1-2% всех случаев почечно-клеточного рака. Рак собирательных протоков является очень агрессив­ной опухолью с высоким метастатическим потенциалом.

Таким образом, генетические альтерации детерминируют туморогенез и степень злокачественности опухолевого процесса при различных формах почечно-клеточного ра­ка.

Факторы регуляции клеточного цикла. В ряде исследований отмечено прогно­стическое значение изменений, происходящих в системе регуляции клеточного цикла в процессе развития опухоли. Система регуляции клеточного цикла представлена протеи­нами, такими как циклины, циклин-зависимые киназы (CDK), CDK-ингибиторы и специ­фические фосфорилированные и нефосфорилированные субстраты. Белки-регуляторы клеточного цикла являются продуктами экспрессии протоонкогенов. Трансформация про-тоонкогена в онкоген является одной из ключевых аберраций туморогенеза, приводящей к нарушению регуляции клеточного цикла, обуславливающему повреждение механизмов контроля клеточного роста, пролиферацией и апоптозом.

Факторы ангиогенеза. Ангиогенез является важнейшим фактором, определяющим прогрессию опухоли и оказывающим существенное влияние на прогноз больных почечно-клеточным раком. Увеличение новообразования более чем на 1 мм требует появления но­вых сосудов. Существенную роль в туморогенезе играет сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). В настоящее время проводятся исследования, посвященные изуче­нию прогностической роли других факторов (фактора некроза опухоли - TNF-а, основно­го фактора роста фибробластов - bFGF) и ингибиторов ангиогенеза (ангиостатина, факто­ра некроза опухоли - TNF-P).

4.11. Хирургическое лечение рака почки

Единственно эффективным в лечении рака почки является хирургический подход. Роль хирургии за последние годы значительно изменилась как по отношению к локализо­ванным формам, так и по отношению к диссеминированным больным. С одной стороны, значительно возросли показания к резекции почки в начальных стадиях. С другой сторо­ны, в связи с появлением схем адъювантной иммунотерапии увеличилась роль хирургии в лечении больных с метастазами и местно распространенными формами.

4.11.1. Хирургическое лечение локального рака почки

 

Основной метод лечения рака почки - радикальная нефрэктомия получила всеоб­щее признание после того, как в 1963 году Robson опубликовал сравнительно хорошие ре­зультаты хирургического лечения. Принципы выполнения радикальной нефрэктомии ма­ло изменились и включают раннюю перевязку почечной артерии и вены, удаление почки вне фасции Герота вместе с окружающей паранефральной клетчаткой, удаление ипсила-терального надпочечника и выполнение регионарной лимфаденэктомии. Наиболее важ­ным аспектом, является удаление почки вне фасции Герота, так как инвазия последней отмечается в 25% случаев. Современные исследования показали, что рутинное удаление надпочечника не всегда целесообразно, за исключением случаев, когда опухоль находится в верхнем полюсе или имеется субтотальное поражение почки. Несмотря на то что лим-фаденэктомия обеспечивает более точное стадирование, ее лечебная значимость остается спорной.

Хирургический способ лечения рака почки подразумевает несколько вариантов.

I. Простая нефрэктомия. Удаляется почка и паранефральная клетчатка.

Техника операции. После вскрытия брюшной полости обязательным условием яв­ляется тщательная ревизия в плане генерализации и определения взаимоотношения опу­холи почки с прилегающими органами и тканями. После этого производится вскрытие за-брюшинного пространства в правом или левом боковом кармане (в зависимости от сторо­ны поражения), мобилизуется нисходящий или восходящий отдел толстой кишки. Этим достигается свободный доступ к почечной ножке. Мобилизуются сосуды почечной ножки, производится раздельная перевязка сначала почечной артерии, затем вены. Сосуды пере­секаются. Выделяется и пересекается гонадная вена у места ее впадения. После мобилиза­ции и перевязки пересекается мочеточник в средней трети. Далее мобилизуется почка с паранефральной клетчаткой и удаляется "en bloc". Дренирование ложа осуществляется 2-мя дренажными трубками, которые выводятся через контрапертуру в поясничной области с соответствующей стороны.

II. Радикальная нефрэктомия. Единым блоком удаляется почка вместе с пара-нефральной жировой клетчаткой, фасциями, производится забрюшинная лимфодиссек-ция, ипсилатеральная адреналэктомия. Показаниями к удалению надпочечника являются: 1) верхнеполюсная локализация опухоли почки; 2) новообразования надпочечника, диаг­ностированные до операции; 3) изменения в надпочечнике, выявленные интраоперацион-но; 4) кровотечение из надпочечника. Обязательным условием выполнения нефрадрена-лэктомии является наличие сохранного контрлатерального надпочечника.

Техника операции. Операция проводится из трансабдоминального доступа. После ревизии почки и забрюшинного пространства на стороне поражения мобилизуются и об­рабатываются почечные сосуды и сосуды ипсилатерального надпочечника. Перевязыва­ются и пересекаются раздельно почечная артерия у места ее отхождения от аорты и по­чечная вена у места ее впадения в нижнюю полую вену. Выполняется нефрадреналэкто-мия единым блоком в фасции Герота с околопочечной клетчаткой. После контроля гемо­стаза забрюшинное пространство со стороны поражения дренируется дренажными труб­ками через контрапертуру в поясничной области с соответствующей стороны.

 

Лимфодиссекция. Показаниями к выполнению расширенной лимфодиссекции яв­ляются измененные макроскопически и удалимые забрюшинные (парааортальные, пара-кавальные) лимфатические узлы. Техника операции включает следующие этапы: 1) неф­рэктомия либо нефрадреналэктомия «en block» по описанной выше методике; 2) забрю-шинная лимфодиссекция.

Удаление забрюшинных лимфатических узлов начинается от ножки диафрагмы и продолжается вдоль нижней полой вены или аорты вплоть до их бифуркации. Границами удаляемой клетчатки является: ипсилатеральный мочеточник латерально; диафрагма сверху; бифуркация аорты контрлатерально и внутреннее паховое кольцо ипсилатерально снизу; поясничная мышца сзади; обработка нижней полой вены при правостороннем и аорты - при левостороннем поражении медиально. Иссечение забрюшинной клетчатки с лимфоузлами проводится единым блоком по методике «en blok», что уменьшает лимфо-рею интраоперационно и в раннем послеоперационном периоде. Забрюшинное простран­ство дренируется через контрапертуру в поясничной области с соответствующей стороны. Выделенная гонадная вена лигируется на уровне внутреннего пахового кольца. Все этапы лимфодиссекции выполняются острым путем.

Клиническое значение лимфаденэктомии. Наличие метастазов рака почки в лим­фатические узлы является одним из наиболее значимых неблагоприятных факторов про­гноза. Появление регионарных метастазов снижает выживаемость больных до 5-30%. Теоретически удаление пораженных лимфатических узлов может улучшить результаты хирургического лечения.

III. Расширенная нефрэктомия. Радикальная нефрэктомия дополняется, по пока­заниям, удалением тромба из нижней полой вены, резекцией смежных органов (хвоста поджелудочной железы, предлежащей брюшины, спленэктомией, резекцией различных отделов кишки, резекцией печени и др.). Техника операции представлена ниже.

IV. Комбинированная нефрэктомия. Одномоментно с удалением почки произво­дится удаление отдаленного органа или его части, пораженного опухолью. Техника опе­рации представлена ниже.

V. Сочетанная нефрэктомия. Производится одномоментное вмешательство по поводу манифестирующей сочетанной хирургической патологии.

Радикальная нефрэктомия остается методом выбора в лечении локальных форм ра­ка почки. Роль резекции почки при здоровой контралатеральной почке до конца не опре­делена. Большинство исследователей склоняется к правомочности резекции при размерах опухоли не более 3-5 см. Радикальная нефрэктомия показана больным раком почки с опу­холевой инвазией почечной и нижней полой вен (НПВ). Радикальная нефрэктомия выпол­няется пациентам с солитарными метастазами в сочетании с одномоментной или последо­вательной резекцией последних.

Паллиативная нефрэктомия показана больным диссеминированным раком почки с целью уменьшения интоксикации, снижения интенсивности болевого синдрома, купиро­вания профузной макрогематурии, а также пациентам, получающим лечение модификато­рами биологического ответа.

4.11.2. Выбор хирургического доступа

Оперативных доступов для операции на почке разработано достаточно много. Вы­бор адекватного хирургического доступа должен учитывать основные принципы онколо­гии - соблюдение абластики и радикализма проводимого вмешательства. В настоящее время выделяют 4 основных вида доступов в хирургии опухолей почки:

1) лапаротомия (верхне-среднесрединная, параректальная, поперечный разрез типа «шеврона») (рис. 29);

2) люмботомия;

3) тораколюмботомия;

4) торакофренолюмболапаротомия.

С онкологических позиций общепринятым является лапаротомный доступ в его различных модификациях имеющий следующие преимущества:

1) абластичность и относительную атравматичность;

2) удаление опухоли любых размеров, не прибегая к дополнительным разрезам;

3) возможность осуществить комбинированное вмешательство, если возникают по­казания к таковому;

4) возможность осуществить детальную ревизию органов брюшной полости и за-брюшинного пространства по обе стороны позвоночного столба;

5) непосредственный выход на магистральные сосуды почки, раздельная перевязка артерии и вены, с первоочередным лигированием артериального ствола;

6) возможность удалить ипсилатеральный лимфатический сосудистый дренаж;

7) удаление опухоли почки «en bloc».

Главным требованием при любом доступе остается быстрый выход на сосудистую ножку и возможность моноблочного экстрафасциального удаления почки с паранефраль-ной клетчаткой.

Показанием к отказу от лапаротомии являются:

1) выраженный спаечный процесс брюшной полости на фоне сопутствующей пато­логии, либо ранее перенесенных хирургических вмешательств;

2) ожирение IV степени;

3) врастание в диафрагму;

4) планируемые органосохраняющие операции на почке.

В ряде случаев возможно применение торакоабдоминального доступа. В любом случае подход к выбору хирургического доступа и объему оперативного вмешательства должен быть персонифицирован.

4.11.3. Хирургическое лечение местно распространенного рака почки

До недавнего времени эта группа больных считалась некурабельной и получала симптоматическое лечение с неудовлетворительными показателями выживаемости. Ос­новными показаниями к комбинированной операции при местно распространенном раке почки являются неподвижная или ограниченно подвижная опухоль, не имеющая отда­ленных метастазов, прорастающая все слои стенки органа-первоисточника с вовлечением в опухолевый процесс (Т4) или воспалительной инфильтрацией (Т3) соседних органов и тканей. Одной из самых сложных групп больных раком почки являются пациенты с нали­чием опухолевой инвазии нижней полой вены.

I. Опухолевое распространение на магистральные сосуды

Термин венозная инвазия означает распространение опухоли по просвету сосудов (продолженный рост) без обязательного прорастания сосудистой стенки. Синонимом опу­холевой инвазии является опухолевый тромбоз. Рак почки имеет тенденцию к формирова­нию опухолевых тромбов с распространением последних по почечной и НПВ (рис. 30) вплоть до правого предсердия. Венозная инвазия встречается у 4-10% больных, у 60% из которых тромб распространяется выше устьев печеночных вен. Опухолевый тромб чаще исходит из правой почки, что, возможно, связано с меньшей длиной правой почечной ве­ны. Данные дооперационного обследования могут указывать на ретроградное распростра­нение тромба по НПВ. Как правило, эта часть тромба представлена свернувшимися кро­вяными сгустками, а не опухолью. Опухолевый тромб может распространяться не только по почечной и НПВ, а также по печеночным, надпочечниковым и гонадным венам. В за­висимости от протяженности и отношения к печеночным венам выделяют 4 вида опухо­левых тромбов НПВ: 1) периренальные, 2) субпеченочные, 3) внутрипеченочные (ретро-печеночные) и 4) надпеченочные.

Первые три вида относят к группе поддиафрагмальных тромбов. Надпеченочные, они же наддиафрагмальные тромбы, подразделяют на внутриперикардиальные и внутри-предсердные.

Хирургическое лечение рака почки с опухолевым тромбозом почечной и нижней полой вены. Основным отличием тромбэктомии от просто радикальной нефрэктомии яв­ляется необходимость мобилизации, контроля и резекции НПВ, что превращает обычную полостную операцию в сосудистую и может представлять определенные технические сложности (рис. 31, 32, 33).

 

Удаление тромба при его распространении на правое предсердие особенно опасно и при некоторых видах тромбоза требует кардиопульмонального шунтирования, гипотер­мии с остановкой кровообращения. Применение кардиопульмонального шунтирования показано для удаления фиксированных тромбов, распространяющихся выше диафрагмы, когда использование более простых методов опасно в отношении фрагментации опухоли и развития тромбоэмболических осложнений. В свою очередь применение искусственного кровообращения значительно усложняет операцию, увеличивает ее объем и сопряжено с высоким риском коагулопатических кровотечений вследствие гепаринизации. В случае флотирующих опухолевых тромбов, пролабирующих в полость правого предсердия, вы­полнение операции возможно без применения искусственного кровообращения. В этих случаях для контроля за наддиафрагмальным отделом НПВ целесообразно использование, разработанного М.И.Давыдовым трансдиафрагмального доступа к внутриперикардиаль­ному отделу НПВ. Данная методика позволяет сравнительно безопасно выполнить тром-бэктомию и избежать нежелательных последствий кардиопульмонального шунтирования. Доступ заключается в вертикальном рассечении диафрагмы и прилежащего к ней пери­карда непосредственно над НПВ или чуть правее ее прохождения через диафрагму. При этом хирург получает возможность контролировать короткий, но крайне важный внутри-перикардикальный отдел НПВ, что позволяет уменьшить кровопотерю, дополнительную мобилизацию и уменьшает опасность тромбоэмболических осложнений. При внутрипече-ночных тромбах, достигающих уровня диафрагмы, на внутриперикардиальный отдел НПВ может быть наложен турникет для уменьшения циркуляции во внутрипеченочном отделе НПВ. Преимущество трансдиафрагмального доступа заключается в меньшей травматич-ности и инвазивности по сравнению со стернотомией и торакотомией.

 

При периренальном распространении опухолевых масс операция заключается в наложении зажима Сатинского вокруг них на мобилизованную нижнюю полую вену. Вы­полняется пристеночная резекция нижней полой вены с циркулярным иссечением устья почечной вены пораженной почки. Тромб удаляется из просвета вены, а дефект ее стенки ушивается атравматической нитью. Далее выполняется типичная нефадреналэктомия.

При подпеченочном опухолевом тромбозе необходимо соблюдать следующие правила при выполнении оперативного вмешательства:

1) производится наложение турникетов (сосудистых зажимов) на нижнюю полую вену ниже почечных сосудов, противоположную почечную вену и супраренальный отдел нижней полой вены выше верхнего конца тромба;

2) нижняя полая вена вскрывается над устьем почечной вены пораженной почки, разрез продлевается на 2-4 см по направлению к верхнему концу опухолевого тромба для его безопасного извлечения;

3) на период вскрытия просвета нижней полой вены оперируемый сегмент ее вы­ключается из кровотока путем пережатия.

После иссечения устья почечной вены почка удаляется по описанной выше мето­дике. При наличии фиксированных мелких фрагментов опухоли они удаляются острым путем. После ушивания дефекта нижней полой вены турникеты и/или зажимы удаляются в следующей последовательности: дистальный, проксимальный, затем с левой почечной вены.

Ретропеченочная локализация опухолевого тромба требует дополнительной экс­позиции нижней полой вены на 2-3 см вверх за счет лигирования двух-трех коротких пе­ченочных вен из существующих 5-7, идущих от хвостатой доли печени, что позволяет достичь верхней границы опухолевого тромба. Выше последнего накладывается зажим Сатинского. Далее операция производится как при подпеченочном тромбе.

Выполнение операций при наддиафрагмальном тромбозе однотипны с оператив­ной техникой при удалении ретропеченочного тромба, но при распространении тромба до уровня предсердий необходимо выполнение операции с подключением аппарата искусст­венного кровообращения или рассечения диафрагмы и вскрытия сердечной сорочки для свободной манипуляции на верхней полой вене.

У больных без отдаленных метастазов радикальная нефрэктомия с тромбэктомией обеспечивает 5-летнюю выживаемость от 47 до 64%. Наличие метастазов в лимфатиче­ских узлах и отдаленных метастазов значительно ухудшает выживаемость, в то время как уровень распространения опухолевого тромба достоверно не влияет на прогноз. Следова­тельно, активный хирургический подход к больным с опухолевым тромбозом НПВ явля­ется эффективным методом лечения, а радикальное удаление тромба любой протяженно­сти даёт шанс на выздоровление большинству больных.

II. Опухолевое распространение на соседние органы

При местном распространении опухоли (T4) возможно вовлечение в опухолевый процесс толстого и тонкого кишечника, печени и поджелудочной железы.

Врастание в толстый кишечник. Гемиколэктомия или резекция толстой кишки производится с целью радикального удаления почечного опухолевого очага. Уровень ре­зекции кишки определяется следующими факторами:

1) выше и ниже опухоли должны быть удалены, по крайней мере десятисантимет­ровые участки здоровой кишки,

2) линия отсечения кишки должна проходить по мобильному участку для наложе­ния анастомоза без натяжения;

3) все участки кишки, лишенные питающих кровеносных сосудов, должны быть удалены.

Операция может быть закончена кишечной стомой при большом дефекте кишечной трубки. Далее проводится стандартная нефрэктомия либо нефрадреналэктомия по опи­санной выше методике.

Врастание в тонкий кишечник. Вовлечение тонкой кишки в опухолевый почеч­ный конгломерат требует радикального удаления пораженного участка тонкого кишечни­ка согласно онкологическим принципам, описанным в разделе выше. Операция заканчи­вается межкишечным анастомозом с восстановлением пассажа кишечного содержимого. Формирование энтеростомы недопустимо.

Врастание в поджелудочную железу. Правосторонняя опухолевая инвазия почки в головку поджелудочной железы с поражением забрюшинного отдела двенадцатиперст­ной кишки является показанием для эксплоративной лапаротомии с биопсией опухоли. Только левостороннее почечное врастание в поджелудочную железу не является противо­показанием для комбинированного оперативного вмешательства.

Возможно выполнение плоскостной резекции поджелудочной железы либо аппа­ратной резекции хвоста поджелудочной железы (аппаратом УО-60). В послеоперационном периоде медикаментозное лечение включает назначение ингибиторов протеаз (контрикал, гордокс) или препаратов производных гормона соматостатина (сандостатин).

Врастание в печень. При инвазивном поражении одной из долей печени следует придерживаться следующей тактики: а) максимальное хирургическое удаление всей ви­димой зоны прорастания; б) обработка резецированной поверхности электроножом для получения максимальной абластики; в) ушивание раны печени П-образными кетгутовыми швами на жировых амортизаторах.

III. Хирургическое лечение отдаленных метастазов

При наличии отдаленных метастазов в легкие и печень тактика лечения во многом зависит от количества и места расположения метастатического фокуса. В зависимости от состояния пациента операция выполняется в один или два этапа. Наибольшую группу ге­нерализованных больных (M1) с гематогенным метастазированием составляют пациенты с вторичными опухолевыми фокусами в легких. Обязательным условием отбора больных на удаление метастатической опухоли является:

1) радикально удаленная первичная почечная опухоль;

2) установление гистологического типа первичной опухоли;

3) отсутствие признаков массивной генерализации при наличии единичных либо одиночных метастазов;

4) возможность удаления всех метастазов с помощью одной операции или более;

5) невысокий риск оперативного вмешательства (функционально достаточный ре­зерв оставляемых отделов легкого).

Оперативное вмешательство предусматривает:

1) удаление солитарного, единичного или "рецидивных" метастазов;

2) паллиативную резекцию с целью предупреждения или устранения кровотечения, болей, стеноза бронха, пневмоторакса;

3) резекцию с целью уменьшения массы опухоли и последующим медикаментоз­ным лечением.

При хирургических вмешательствах на печени при метастатическом ее поражении в одну из долей следует придерживаться следующей тактики:

1) максимальное хирургическое удаление всех или основных интраоперационно видимых опухолевых узлов;

2) обработка резецированной поверхности электроножом для получения макси­мальной абластики;

3) ушивание раны печени П-образными кетгутовыми швами на жировых амортиза­торах.

4.11.4. Паллиативные хирургические вмешательства

Среди больных с наличием отдаленных метастазов большую и наиболее тяжелую в плане курабельности группу представляют пациенты с гематогенным метастатическим поражением костей скелета. Особое место занимают пациенты с метастатическим пора­жением позвоночника, поскольку наличие метастазов в позвонках зачастую ведет к ней-рогенным расстройствам функций органов, что является причиной неудовлетворительно­го "качества жизни" генерализованных больных раком почки. При локализованном пора­жении одного-двух позвонков показано выполнение стабилизирующих операций с прове­дением металлоостеосинтеза с целью предотвращения развития патологических перело­мов позвонков, с последующей компрессией спинного мозга либо его корешков и разви­тием парезов и плегий.

Хирургическое лечение делится на два этапа. При этом если у больного уже име­ются неврологические расстройства или высока угроза их развития, то на первом этапе осуществляется стабилизирующая операция на позвоночнике, и лишь вторым этапом про­изводится органоуносящая операция на почке. Для протезирования используется порис­тый никелид титана, являющийся качественно новым имплантационным материалом. Он хорошо переносится тканями организма, обладает высокой биоинертностью, нетоксичен. В пористую структуру имплантанта успешно врастает костная ткань, а между костью и имплантантом формируется связь без соединительно-тканого промежуточного слоя с об­разованием очень прочного соединения в зоне контакта имплантанта и кости реципиента.

4.11.5. Осложнения при хирургическом лечении рака почки

Осложнения радикальной нефрэктомии. После радикальной нефрэктомии после­операционные осложнения отмечаются у 2% больных. Неспецифические осложнения включают острый инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, нарушения мозгового кровообращения, тромбоэмболию ветвей легочной артерии, пневмонию, ателектазы, тромбофлебиты. Частота осложнений может быть значительно уменьшена при соблюде­нии определенных правил предоперационной подготовки, профилактике гипотонии во время операции, проведении адекватной заместительной инфузионной терапии, дыха­тельной гимнастики, ранней активизации, бинтовании нижних конечностей.

Редким послеоперационным осложнением является формирование свища поджелу­дочной железы как следствие ее повреждения во время операции. Послеоперационный период обычно сопровождается клиникой панкреатита и выделением сока поджелудочной железы по страховому дренажу. Отделяемое дренажа должно быть исследовано на содер­жание панкреатической амилазы. При неадекватном дренировании возможно скопление жидкости в забрюшинном пространстве с формированием панкреатической псевдокисты или абсцесса, которые визуализируются на КТ и УЗИ. Большинство фистул закрывается самостоятельно при хорошем дренировании.

Парез кишечника после нефрэктомии, как правило, разрешается на 3-4 сутки. При­ем жидкости per os следует начинать после активизации перистальтики и самостоятельно­го отхождения газов. В редких случаях требуется установка назогастрального зонда.

Вторичное кровотечение сопровождается клиникой геморрагического шока, болью и пальпируемым вздутием живота, выделением крови по дренажу. Источником могут служить сосуды почечной ножки, надпочечника, брыжейки или незамеченные поврежде­ния селезенки и печени. В подавляющем большинстве случаев для остановки кровотече­ния требуется релапаротомия.

Острая почечная недостаточность может развиться у больных после нефрэктомии, особенно после операций по удалению опухолевых тромбов, требующих пережатия кон-тралатеральной почечной вены. Как правило, функция оставшейся почки восстанавлива­ется, однако часто требуется перевод больного на временный гемодиализ.

4.11.6. Органосохраняющее лечение при раке почки

Резекция почки (рис. 34) является методом выбора в случае двухстороннего опухо­левого поражения и при единственно функционирующей почке. Показания к резекции мо­гут быть расширены при наличии сопутствующей патологии контралатеральной почки, такой как мочекаменная болезнь, сахарный диабет, хронический пиелонефрит, нефроск-лероз. В редких случаях резекция почки выполняется при переходно-клеточном раке со­бирательной системы и при опухоли Вильмса, когда сохранение функционирующей па­ренхимы крайне необходимо.

В последние годы показания к органосохраняющему лечению еще более расшири­лись в связи с ранней выявляемостью опухолей почки, когда их размеры не превышают 3­5 см. Предварительные результаты исследований, сравнивающих резекцию при здоровой контралатеральной почке и нефрэктомию, говорят о правомочности органосохраняющего подхода при небольших размерах опухоли и удобной для резекции локализации.

Показаниями к резекции почки являются:

1) размеры опухоли до 5 см с экстраренальным ростом;

2) подозрение на лимфому;

3) метастазирование в почку;

4) билатеральное поражение почек, стоит подозревать болезнь Фон-Гиппель-Линдау;

5) снижение функции контрлатеральной почки.

Варианты органосохраняющего хирургического лечения при раке включают:

1) энуклеацию;

2) клиновидную резекцию;

3) резекцию полюса;

4) геминефрэктомию;

5) экстракорпоральную резекцию с аутотрансплантацией почки (рис. 35).

При любом виде резекции необходимо соблюдение следующих общих принципов:

1) контроль за почечными сосудами;

2) минимальное время ишемии;

3) удаление опухоли в пределах здоровых тканей;

4) герметичное ушивание вскрытой собирательной системы почки;

5) тщательный гемостаз и укрывание дефекта почечной паренхимы мышечно-фасциальным, жировым или брюшинным лоскутом.

При планировании резекции почки большое значение имеет выполнение селектив­ной почечной артериографии, за исключением случаев небольших опухолей, расположен­ных в области одного из полюсов почки. Знание сосудистой архитектоники почки, распо­ложения главной почечной артерии и ее ветвей позволяет удалить опухоль с наименьшей кровопотерей и с сохранением максимального объёма функционирующей паренхимы.

Резекция почки. После выделения почечных сосудов проводится наложение сосу­дистого зажима на сосудистую ножку. Время экспозиции зажима на почечной ножке со­ответствует времени, необходимому для радикального иссечения опухолевого узла и на­ложения гемостатических швов. Период гипоксии почки не превышает 7-15 минут. Де­фект лоханки и/или чашечек, кровоточащие сосуды ушивается атравматическими нитями.

Почка ушивается П-образными швами на жировых амортизаторах. После снятия зажима с почечной ножки определяется герметичность и гемостатичность швов.

Энуклеация опухоли. Особенностью опухолей почки является довольно длитель­ное существование плотной соединительно-тканной капсулы, что позволяет в таких слу­чаях выполнять энуклеацию опухолевого узла, значительно упрощая операцию и умень­шая риск возникновения осложнений. Техническими особенностями операции являются:

1) отсутствие необходимости прекращения кровотока по почечным сосудам со сдавлением сосудистой ножки;

2) отсутствие, необходимости вскрытия полостной системы почки. Это позволяет существенно сократить время операции и избежать ранние послеоперационные осложне­ния.

Осложнения после резекции почки, в основном, связаны с техническими особенно­стями проведения хирургического вмешательства - мобилизацией почечных сосудов, длительностью их пережатия, объемом удаляемой почечной паренхимы, реконструкцией чашечно-лоханочной системы. Риск развития осложнений при периферически располо­женных опухолях малого размера, как правило, незначителен. Наиболее частыми ослож­нениями являются: вторичное кровотечение, формирование мочевого свища, стриктура мочеточника, плохая функция резецированной почки и инфекционные осложнения. Про­филактикой мочевых свищей является тщательное ушивание вскрытой чашечно-лоханочной системы. Большинство свищей закрывается спонтанно, однако в некоторых случаях требуется установка мочеточникового стента. Инфекционные осложнения после резекции почки обычно разрешаются самостоятельно при адекватном дренировании и от­сутствии мочевой инфекции. Одновременное выполнение нефрэктомии и резекции кон-тралатеральной почки или симультанного органосохраняющего лечения с обеих сторон опасны в отношении развития ОПН. Исключением являются периферически расположен­ные опухоли малого размера, при которых риск развития осложнений, как правило, незна­чителен, что оправдывает в некоторых случаях выполнение одномоментных операций.

4.11.7. Эндоскопические операции

 

Современные технологии позволяют выполнять миниинвазивные (небольшие) хи­рургические вмешательства у онкологических больных. Хирургическое лечение становит­ся все менее травматичным, все более бережным. Лапароскопия относится к минималь­ным инвазивным вмешательствам. Основной принцип заключается в доступе к опухоли и удаляемому органу через несколько небольших отверстий в брюшной стенке. Обычно их три: в одно отверстие вводится видеокамера, в другое - специальные тонкие хирургиче­ские инструменты, а через третье - нагнетается воздух в брюшную полость, удаляется кровь и ткани из зоны операции. Лапароскопический доступ используется как при ради­кальной, так и при частичной нефрэктомии. Преимущества заключаются в снижении кро-вопотери, сокращении времени операции и пребывания пациента в больнице, периода по­слеоперационной боли. Во многих крупных онкологических клиниках хирурги имеют на­выки выполнения лапароскопической нефрэктомии - радикальной и частичной. В не­больших онкологических стационарах лапароскопия, особенно вариант частичной неф-рэктомии, не выполняется, так как требует специального оборудования и умения. Лапаро­скопия сочетается с другим мининвазивным хирургическим подходом, который называет­ся аблация. Если в стандартных операциях опухоль удаляется скальпелем или специаль­ными «кусающими» инструментами во время лапароскопии, то при аблации она разруша­ется температурой - охлаждением (криоаблация) или нагреванием (радиочастотная тер-моаблация). Аблация - самый современный и хорошо переносимый пациентами способ хирургического лечения. Увы, пока метод не так распространен по двум причинам: суще­ствует ограничение по размеру опухоли (метод эффективен только при маленьких опухо­лях до 4 см), относится к высокотехнологичному лечению, требующему специального оборудования и обучения. Однако при маленьких опухолях с помощью аблации удается достичь тех же результатов, что и при нефрэктомии. Неоспоримый плюс аблации - сохра­нение всего органа (почки). После аблации необходимо пройти дополнительное исследо­вание - магнитно-резонансную томографию (МРТ), чтобы убедиться в отсутствии опухо­ли по краям аблации (рис. 36).

4.11.8. Хирургическое лечение солитарных и единичных метастазов рака почки

 

Солитарные метастазы рака почки или метастатическое поражение только одного органа имеет место только в 3-11% случаев. Частота появления солитарных метастазов в различных органах отличается от распределения множественных. Наиболее часто пора­жаются легкие (30%), кости (15%), лимфатические узлы (14%), ЦНС (8%), печень (5%), надпочечник (2,7%), контралатеральная почка (1.4%), кожа (1,4%) .

Целесообразность хирургического подхода к больным с метастатическим раком почки до недавнего времени ставилась под сомнение, однако современные исследования показали, что резекция солитарных и единичных метастазов существенно улучшает вы­живаемость, и что не менее важно, улучшает ее качество. В первую очередь это относится к пациентам с симптоматическими поражениями скелета и головного мозга. Резекция ко­стных поражений выполняется для коррекции и предотвращения патологических перело­мов, сохранения двигательной активности, устранения болей.

Активный хирургический подход более показан молодым пациентам с метастазами в трубчатых костях, при наличии патологических переломов или при угрозе их появления. Объем вмешательства варьирует и может заключаться в кюретаже со стабилизацией, ре­зекции, резекции с эндопротезированием или просто стабилизации при планировании в дальнейшем проведения лучевой терапии. Одним из наиболее трагичных осложнений ме­тастазов в позвоночник является развитие компрессии спинного мозга. Хирургическая де­компрессия с последующим лучевым воздействием должна рассматриваться как перво­очередной метод лечения. 5- и 10-летняя выживаемость после резекции солитарных кост­ных метастазов составляет 35% и 17% соответственно.

Метастазы в головной мозг приводят к развитию неврологической симптоматики в 98% случаев. Удаление последних сопровождается практически полным симптоматиче­ским выздоровлением, и соответственно крайне значимым улучшением качества жизни. Радикальное хирургическое удаление метастазов из головного мозга увеличивает сред­нюю продолжительность жизни с 1 до 24 месяцев. При этом 12% больных живут более 5 лет после операции.

При наличии бессимптомных единичных или солитарных метастазов в легкие, пе­чень, надпочечник, контралатеральную почку хирургическое лечение показано при воз­можности полного удаления первичной опухоли, отсутствии других локализаций и прояв­лений метастатической болезни, ограниченном и доступном для полного хирургического удаления количестве поражений. У правильно отобранной группы больных хирургическая резекция метастазов позволяет продлить жизнь до 5 и более лет. Прогностически благо­приятными являются локализация метастазов только в одном органе, возможность полно­го удаления впервые возникших поражений, безрецидивный период после нефрэктомии более 24 месяцев и солитарный характер поражений.

 

Таким образом, в настоящее время появилась необходимость подразделять боль­ных с метастазами рака почки на подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия оп­ределенных прогностических факторов. Кроме того, учитывая паллиативную направлен­ность большинства операций по удалению метастазов рака почки, большое значение при­обретает прогнозирование ожидаемой продолжительности жизни и степени возможного паллиативного эффекта от планируемого хирургического лечения. Это, в свою очередь, позволит оптимизировать проводимую терапию. С учетом данных прогностических фак­торов, больший процент больных может быть подвергнут агрессивному хирургическому лечению в комбинации с иммунотерапией или без нее.

4.11.9. Хирургическое лечение местных рецидивов после нефрэктомии

Местные рецидивы в ложе удаленной почки встречаются редко, в 2-14% случаев. Причиной их появления является нерадикальный характер нефрэктомии и наличие мета­стазов в регионарных лимфатических узлах. Учитывая резистентность рака почки к хи-мио- и лучевой терапии, хирургическое лечение остается наиболее эффективным методом лечения. Преимущества комбинированного лечения, включающего различные варианты до, интра и послеоперационной лучевой терапии спорны.

Местные рецидивы в ложе удаленной почки биологически ведут себя так же, как метастазы, и несут в себе риск местного прогрессирования и генерализации процесса. По этой причине сочетание хирургического метода с терапией модификаторами биологиче­ского ответа теоретически может улучшить результаты лечения.

Агрессивный хирургический подход к больным с местным рецидивом часто требу­ет резекции соседних органов и объем операции, как правило, не ограничивается удалени­ем рецидива, что обуславливает высокий процент послеоперационных осложнений. Тем не менее, хорошие показатели 5-летней выживаемости (37,7%) оправдывают проведение расширенных оперативных вмешательств у отобранной группы больных.

4.12. Лекарственное лечение метастатического рака почки

Рак почки - одна из наиболее устойчивых к химиотерапии опухолей. Активность таких препаратов, как CCNU (ломустин), фторбензотеф, блеомицин, винбластин, винкри-стин, цисплатин, этопозид, адриамицин, гидроксимочевина, циклофосфан, метотрексат незначительна. Комбинированная химиотерапия при раке почки также малоэффективна (до 10%).

Лечение больных раком почки с метастазами представляет большие трудности, связанные с тем, что химиотерапия, так же как и лучевая терапия при раке почки неэф­фективны. Устойчивость почечно-клеточного рака к цитотоксической химиотерапии свя­зана с высоким уровнем экспрессии гена лекарственной устойчивости (MDR)-1. Продукт экспрессии гена - гликопротеин Р-170, отвечает за активное выведение цитотоксических агентов и их метаболитов из опухолевой клетки.

При генерализованных процессах традиционно используются прогестины, антиэст­рогены, антиандрогены, однако эффективность гормонотерапии минимальна.

С 1974 по 1994 год в 155 клинических исследованиях оценивалась эффективность более 80 различных химиопрепаратов. Средний ответ на лечение составил 4%. Наиболее эффективными (средняя эффективность 12%) оказались пиримидины (5-фторурацил, аза-цитидин). В настоящее время изучается эффективность нового поколения пиримидинов -capecitabine (кселода). У больных, не ответивших на 2 линию иммунотерапии, общий от­вет при использовании кселоды составляет 8,7%.

Ведущие позиции в лечении распространенных форм рака почки занимает иммуно­терапия. Выделяют следующие иммунотерапевтические подходы: 1) неспецифическая иммунотерапия с использованием цитокинов (интерфероны, интерлейкины) и других мо­дификаторов биологических реакций. 2) адоптивная клеточная иммунотерация с приме­нением аутолимфоцитов (ALT), лимфокинактивированных киллеров (LAK), туморин-фильтрирующих лимфоцитов (TIL) 3) специфическая иммунотерация (вакцинотерапия, терапия моноклональными антителами), 4) генная терапия.

На сегодняшний день стандартом лечения метастатического рака почки является иммунотерапия с использованием интерферона-2альфа и интерлейкина-2 (ИЛ-2) по от­дельности или в сочетании друг с другом. Механизм действия заключается в стимуляции фагоцитоза макрофагами, воздействием на Т-лимфоциты и непосредственным цитотокси-ческим действием на опухолевые клетки. Суммарный ответ на иммунотерапию колеблет­ся от 10 до 20%. Продолжительность ремиссий у подавляющего большинства пациентов невелика и составляет 6-12 месяцев, хотя у 5-7% больных с полным ответом на лечение возможно достижение длительной ремиссии. Костные метастазы и метастазы в головной мозг являются общепринятыми неблагоприятными прогностическими факторами для проведения иммунотерапии.

Особую актуальность имеет вопрос совершенствования иммунотерапевтических комбинаций за счет использования новых лекарственных средств, способных модулиро­вать противоопухолевое действие цитокинов. Использование ретиноидов (13-цис-ретиноевой кислоты) в сочетании с интерферонами показало свою эффективность при ра­ке шейки матки и раке кожи. К сожалению, большинство исследований говорит об отсут­ствии преимуществ комбинированной терапии у больных раком почки.

В последнее время активно изучается возможность усиления противоопухолевой активности, как цитокинов, так и химиотерапевтических агентов, в первую очередь 5-фторурацила (5-ФУ) и гемцитабина за счет их совместного использования в комбиниро­ванном лечении распространенных форм почечно-клеточного рака. Общая эффективность подобных комбинаций, однако, не превышает 38% при медиане выживаемости 11 меся­цев.

К сожалению, не существует критериев, позволяющих прогнозировать эффектив­ность неспецифической иммунотерапии, которая в настоящее время является одним из самых распространенных и доступных методов лечения этого заболевания.

В настоящее время изучается возможность использования дендритных клеток в вакцинотерапии больных почечно-клеточным раком. Последние являются «профессио­нальными» антигенпрезентирующими клетками, которые представляют опухолевый анти­ген в комплексе с молекулой главного комплекса гистосовместимости (МНС) I класса ци-тотоксическим лимфоцитам и активируют последние благодаря наличию на своей по­верхности костимуляторных молекул семейства В-7 (CD80, CD86).

 

Другим направлением в лечении метастатического рака почки, которое находится в стадии изучения, является аллогенная трансплантация стволовых клеток, приводящая к развитию реакции трансплантат против хозяина/ опухоли. Общий ответ на лечение при этом превышает 50% .

Изучается возможность усиления специфического противоопухолевого иммуните­та при вакцинации аутологичными опухолевыми клетками, которые приобрели способ­ность вырабатывать различные цитокины путем введения ex vivo в геном этих клеток со­ответствующих генов. Отрабатывается методика прямого интратуморального введения генов in vivo, кодирующих синтез определенных цитокинов (Ил-2, GM-CSF) или стимуля-торных молекул (HLA-B7).

Принципиально новыми подходами является применение блокаторов различных факторов роста и ангиогенеза, участвующих в опухолевом патогенезе. К последним отно­сятся хорошо известные VEGF, EGFR, bFGF .

В настоящее время стандартным лечением при метастазах рака почки следует считать использование альфа-интерферона, дающее до 15% полных или частичных ре­миссий. Регрессиям подвергаются, как правило, единичные, небольших размеров мета­стазы в легкие. Эффект от применения интерферона может иногда проявляться через не­сколько месяцев после начала терапии. Лечение необходимо проводить постоянно, не прерывая его и после достижения ремиссии. Препараты интерферона вводят в дозах от 6 до 20 млн. ед., они вызывают такие побочные эффекты, как гипертермия, боли в мышцах, иногда снижение массы тела. По эффективности с интерфероном при метаста­зах рака почки может конкурировать лишь интерлейкин-2 (пролейкин), который обладает выраженными побочными эффектами, однако является терапией первой линии.

Окончательно оптимальные дозы и режимы введения интерлейкина-2 не установ­лены. Существуют режимы высоких и низких доз (см. ниже). Лечение интерлейкином-2 в сочетании с альфа-интерферонами не показало лучшие результаты, чем применение толь­ко высоких доз IL-2. Высокодозная терапия более эффективна, но и более токсична.

Используемые терапевтические режимы

1. Пролейкин (Альдеслейкин) 9-18 х 10⁶ ед. подкожно 3-5 раз в неделю (амбула­торный режим). Еженедельно 4-6 недель, затем 2-3 недели перерыв.

2. Пролейкин 600000-720000 МЕ/кг внутривенно в течение 15 минут каждые 8 ча­сов в течение 5 дней. Перерыв 7-10 дней, затем повторный курс (стационарный режим).

3. Реаферон (альфа-интерферон) 3 млн. ЕД внутримышечно ежедневно 10-14 дней. Интервал между курсами 3 недели.

4. Интрон А (интерферон-альфа-2в) 6 млн. ЕД/м подкожно 3 раза в неделю или в том же режиме как реаферон.

4.13. Лучевая терапия

 

Несмотря на то, что рак почки резистентен к лучевому воздействию при костных метастазах лучевая терапия (рис. 37) используется с паллиативной целью: для уменьше­ния болей и предотвращения дальнейшей прогрессии, таким образом, улучшая качество жизни. Большинство радиологов не рекомендуют применять обычный режим фракциони­рования (2 Гр). Предпочтительнее использование таких режимов как 10 x 3 Гр в течение 2-х недель или 5 x 4 Гр в течение недели. Анальгезирующий эффект лучевой терапии при дозе от 30 до 40 Гр достигается у 80% больных.

Лучевая терапия при раке почки применяется не только для уменьшения болевого синдрома, но и для стабилизации и предотвращения патологических переломов, основой чего является реминерализация костной ткани. В основе паллиативного анальгезирующе-го эффекта лучевой терапии и рекальцификации лежат разные механизмы. Для достиже­ния рекальцификации показано использование более длительных курсов с более мелким фракционированием и высокими дозами. Spiro и Springfield (2000) при солитарных мета­стазах и невозможности оперативного лечения предлагают проводить лучевую терапию в дозе 60-66 Гр и разовой дозой 2 Гр 5 дней в неделю. Другие режимы включают дозу 50 Гр в 20 фракциях и 39 Гр в 13 фракциях. Выбор схемы зависит от ожидаемой продолжитель­ности жизни пациента и локализации поражения.