Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы.Рекомендации Европейской ассоциации урологов по лечению рака почки.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы.Рекомендации Европейской ассоциации урологов по лечению рака почки.

Введение

Данные рекомендации, разработанные Евро­пейским обществом урологов (ЕОУ), призваны по­мочь в лечении данной категории злокачественных новообразований. В структуре всех злокачественных заболеваний на почечно-клеточный рак (ПКР) при­ходится 2-3%, при этом основная доля больных ре­гистрируется в экономически развитых странах. Об­щий прирост заболеваемости в странах объединен­ной Европы ежегодно составляет 2%, за исключени­ем Дании и Швеции. Возросшая частота случайно диагностированного ПКР обусловлена использова­нием таких инструментальных методов диагностики, как ультразвуковая и компьютерная томография (КТ). Несмотря на возросший уровень выявляемо-сти, смертность от рака почки остается неизменной и не коррелирует с частотой данного заболевания. Пик заболеваемости приходится на 60-70 лет, соот­ношение мужчин и женщин- 1,5:1. Этиологические факторы заболевания включают в себя курение, ожирение и прием гипотензивных препаратов. Наи­более эффективными мерами профилактики при­знаны отказ от курения и борьба с лишним весом.

Диагностика и классификация

Во многих случаях опухоль не проявляет себя клинически и не определяется при пальпации до са­мых поздних стадий. Бессимптомные опухоли име­ют меньшую стадию. Классическая триада симпто­мов при опухоли почки, включающая в себя боль в поясничной области, макрогематурию и пальпиру­емое новообразование, в настоящий момент встре­чается редко - 6-10%. Среди основных клиниче­ских признаков можно выделить: макрогематурию, пальпируемую опухоль, увеличивающееся варико-целе и двусторонний отек нижних конечностей. Пе­речисленные симптомы должны служить показани­ем к инструментальному обследованию.

Паранеопластические симптомы, такие как ги-пертензия, потеря веса, гипертермия, нейромиопа-тия, анемия, полицитемия, амилоидоз, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), нарушение функции печени, диагностируются примерно у 20-30% больных ПКР. У 20-30% пациентов забо­левание выявляется в связи с развитием клинической картины, вызванной отдаленными метастазами.

Стадии рака почки

Система стадирования (классификация TNM UICC 2002 г.,рекомендована для стадирования ПКР) Категория T

Tx - первичная опухоль не может быть оценена. T0 - невыявленная первичная опухоль.

T1 - опухоль < 7 см в наибольшем измерении, ограниченная почкой.

T1a - опухоль диаметром <4 см в наибольшем измерении, ограниченная почкой.

T1b - опухоль > 4 см и < 7 см в наибольшем из­мерении, ограниченная почкой.

T2 - опухоль диаметром >7 см в наибольшем измерении, ограниченная почкой.

T3 - местно-распространенный процесс с ин­вазией в крупные венозные сосуды, ипсилатераль-ный надпочечник или паранефральную клетчатку, без прорастания фасции Героты.

T3а - опухоль прорастает в ткань ипсилате-рального надпочечника или паранефральной клет­чатки (включая перипельвикальную клетчатку), без инвазии фасции Герота.

T3b - опухолевый тромбоз ипсилатеральной почечной вены (ПВ), ее ветвей (включая мышечные ветви), либо нижней полой вены (НПВ), не достига­ющий уровня диафрагмы.

T3с - опухолевый тромбоз НПВ с возможной инвазией в ее стенку выше уровня диафрагмы.

T4 - опухоль прорастает фасцию Герота.

Категория N - Регионарные лимфоузлы

N - регионарные лимфоузлы не могут быть оценены.

N0 - непораженные регионарные лимфоузлы (основанием является отсутствие признаков злока­чественного роста в более чем 8 удаленных лимфа­тических узлах; при удалении меньшего количества коллекторов решающую роль играет присутствие опухолевых клеток в удаленном препарате).

N1 - солитарный метастаз в регионарном лим­фоузле.

N2 - метастатическое поражение более 1 реги­онарного лимфоузла.

Категория M

Mx - факт наличия отдаленных метастазов не может быть оценен.

M0 - отсутствие отдаленных метастазов.

M1 - наличие отдаленных метастазов.

Патоморфологическая классификация

Градация атипии клеточного ядра, предложенная Furman, является наиболее распространенной систе­мой оценки степени злокачественности ПКР. Морфо­логически выделяют следующие типы ПКР: светло-клеточный (80-90%), папиллярный (10-15%), хро-мофобный (4-5%), рак собирательных трубочек (1%). Перечисленные гистологические типы ПКР имеют разное клиническое течение и характеризуются раз­личным ответом на проводимую терапию. Классифи­кация Furman рекомендована для определения пато-морфологических вариантов ПКР. Разработано боль­шое количество номограмм и интегрированных про­гностических систем, комбинирующих известные фа­кторы прогноза. Данные номограммы могут быть по­лезны для подсчета вероятной выживаемости и опре­деления необходимого режима наблюдения.

Рентгенологическое исследование при ПКР

Рентгенологическое исследование при ПКР должно включать в себя КТ высокой точности с вну­тривенным контрастированием. Это позволяет про­вести дифференциальный диагноз, а также получить информацию о функции и строении контралатераль-ной почки, стадировать злокачественный процесс, выявив экстраренальное распространение, вовлече­ние венозных магистралей, увеличение регионарных лимфоузлов и надпочечников. УЗИ органов брюш­ной полости и магнитно-резонансная томография (МРТ) должны быть исследованиями выбора при возможном опухолевом венозном тромбозе, почеч­ной недостаточности либо аллергии на контрастное вещество. КТ органов грудной полости в полном объеме позволяет уточнить наличие метастазов в лег­ких, однако рентгенография органов грудной клетки является стандартным методом исследования при первичном обследовании пациента с ПКР.

Другие методы лабораторной или инструмен­тальной диагностики (радиоизотопное сканирова­ние костей скелета, МРТ/КТ головного мозга, селе­ктивная артериография, кавография) могут быть на­значены только в определенных клинических ситуа­циях. Тонкоигольная чрескожная биопсия имеет ог­раниченные показания к использованию.

Лечение первичных больных с ПКР

Радикальная нефрэктомия остается золотым стандартом лечения локализованного ПКР. Хирургиче­ский метод в монорежиме является достаточным толь­ко при выполнении радикальной операции. При ма­леньких опухолях используются органосохраняющие операции. Однако единой точки зрения относительно объема радикального хирургического вмешательства в настоящее время не выработано. При отсутствии предоперационных КТ-признаков поражения ипсила-терального надпочечника рутинная адреналэктомия уже не является стандартом. В связи с тем что, по пос­ледним данным, расширенная лимфаденэктомия не влияет на выживаемость, удаление лимфатических коллекторов должно выполняться лишь с целью адек­ватного стадирования. Больные ПКР с опухолевым ве­нозным тромбозом в качестве единственного признака распространенности процесса имеют лучший прогноз при условии радикально выполненной операции.

Селективная эмболизация сосудов первичной опухоли носит паллиативный характер и показана при нарастающей макрогематурии или болевом син­дроме у пациентов, которым невозможно провести хирургическое лечение, либо в качестве ишемизиру-ющей манипуляции перед удалением крупных кост­ных метастазов. Рутинное выполнение эмболизации перед радикальной нефрэктомией является неоп­равданным.

Органосохраняющие операции

Облигатными показаниями для выполнения резекции почки являются: значительное снижение либо отсутствие выделительной функции, гипопла­зия/аплазия контралатеральной почки либо двусто­роннее опухолевое поражение. Среди относительных показаний можно выделить снижение функции кон-тралатеральной почки и высокий риск послеопера­ционной острой почечной недостаточности, а также врожденные формы двустороннего ПКР с высокой вероятностью возникновения метахронных опухо­лей в контралатеральной почке. Элективным показа­нием к органосохраняющему вмешательству может служить локализованная форма ПКР при условии интактности контралатеральной почки. Резекция почки у пациентов с опухолью < 4 см способна обес­печить безрецидивную и отдаленную выживаемость, сравнимую с результатами радикальной нефрэкто-мии. Даже в группе пациентов с размером удаленной опухоли до 7 см зафиксированы результаты, сходные с результатами радикальной нефрэктомии, однако данный подход в настоящее время не является стан­дартом лечения. Если опухоль полностью удалена, то величина хирургического края (при отступе от опухоли более 1 мм) не ассоциирована с большей ве­роятностью возникновения местного рецидива. При условии выполнения резекции почки при ново­образованиях большего размера последующее на­блюдение должно быть более пристальным по при­чине увеличения риска рецидива по краю резекции.

Лапароскопическая нефрэктомия

В настоящее время лапароскопическая нефрэк-томия стала стандартной операцией, ассоциирован­ной с меньшей травматичностью по сравнению с от­крытыми хирургическими вмешательствами. При ис­пользовании лапароскопического доступа соблюда­ются онкологические принципы открытой нефрэкто-мии, включающие раннюю перевязку почечных сосу­дов до выделения массива опухоли, широкое иссече­ние пораженного органа в пределах фасции Героты, избежание разрыва собственной капсулы почки. На сегодняшний день лапароскопическая нефрэкто-мия является рекомендованным стандартом лечения пациентов с категориями T1-2, при этом показатели безрецидивной выживаемости сопоставимы с тако­выми при открытой нефрэктомии. Следует ожидать большего распространения данного метода в специа­лизированных центрах и способствовать этому.

Лапароскопическая резекция почки при ПКР может быть альтернативой открытой резекции у ог­раниченного числа больных и должна выполняться хирургом, имеющим опыт подобных операций. Оп­тимальными показаниями для вмешательств такого типа являются сравнительно маленькие опухоли, располагающиеся на периферии почечной паренхи­мы. Хотя онкологическая радикальность данных вмешательств была признана сходной с таковой от­крытых резекций, результаты более серьезных иссле­дований еще не опубликованы. К отрицательным сторонам лапароскопической резекции почки стоит отнести увеличение времени тепловой ишемии и процента интра- и послеоперационных осложне­ний по сравнению с открытыми операциями. От­крытая резекция почки по сей день остается стандар­том хирургического лечения. Практика лапароско­пической резекции при ПКР должна быть ограниче­на крупными центрами с опытом лапароскопиче­ских операций.

Показания к различным методам хирургиче­ского лечения рака почки приведены в табл. 1.

Минимально инвазивные методы лечения

Минимально инвазивные методы лечения, та­кие как радиочастотная аблация, криоаблация, мик­роволновая аблация, а также аблация высокоинтен­сивной сфокусированной ультразвуковой волной, признаны возможной альтернативой хирургическо­му методу. Потенциальные достоинства подобных методик могут заключаться в уменьшении болевого синдрома, амбулаторном режиме применения, а также возможности лечения пациентов, которым стандартная операция противопоказана в связи с высоким операционным риском. Таким образом, некоторые экспериментальные методики могут быть рекомендованы ограниченной категории боль­ных с маленькими, случайно выявленными опухо­лями, располагающимися в корковом слое паренхи­мы почки, а также пациентам старшего возраста, больным с генетической предрасположенностью к первично-множественному раку, пациентам с единственной почкой или двусторонним пораже­нием. Онкологическую состоятельность, а также процент осложнений после выполнения данных процедур, предстоит выяснить в будущих клиниче­ских исследованиях. Адъювантная терапия

Адъювантная опухолевая вакцинация потенци­ально способна улучшить безрецидивную выживае­мость, особенно у пациентов с категорией T3. Адъю-вантная терапия цитокинами не влияет на выживае­мость после нефрэктомии. В настоящее время пока­заний к адъювантной терапии после хирургического лечения вне рамок клинических протоколов нет. Хирургическое лечение метастатического ПКР При диссеминированном ПКР удаление почки с первичной опухолью носит радикальный характер только в том случае, если имеется возможность уда­ления отдаленных метастазов. У большинства паци­ентов с метастатическим ПКР нефрэктомия носит паллиативный характер. В метаанализе двух рандо­мизированных исследований, сравнивающих неф-рэктомию в сочетании с иммунотерапией и только иммунотерапию, отмечено преимущество выживае­мости оперированных пациентов. Больным с хоро­шим соматическим статусом может быть рекомен­дована паллиативная нефрэктомия в сочетании с те­рапией интерфероном-а.

Полное удаление всех метастатических очагов улучшает клинический прогноз при диссеминиро-ванном ПКР. Удаление метастазов рекомендовано пациентам с ограниченным количеством опухоле­вых очагов, возможностью их радикального хирур­гического удаления и хорошим соматическим стату­сом. Удаление метастазов также следует выполнять больным с резидуальной опухолью и доступными удалению очагами, «отреагировавшими» на предше­ствовавшую иммунотерапию.

Лучевая терапия при метастатическом ПКР Лучевая терапия может быть использована при неудалимых метастазах в головной мозг и костных поражениях, так как способна существенно умень­шить симптоматические проявления при указанных локализациях.

Адекватный рекомендованный объем, ассоциирован с более выраженным болевым синдромом Стандарт лечения Реально выполнимый объем в центрах с опытом подобных операций

Рекомендованный стандарт для большинства пациентов Возможна у ограниченного контингента больных

Клиническое наблюдение, ежегодная рентгенография органов грудной клетки, без КТ (при отсутствии показаний). Режим наблюдения допускает пропуски визитов по определенным причинам

Выполнение КТ либо рентгенографии органов грудной клетки каждые 6 мес в течение 2 лет и ежегодно в течение 5 лет

Более интенсивное наблюдение, включающее КТ органов брюшной и грудной полости через 3 мес, затем - каждые 6 мес в течение 2 лет, далее - ежегодно в течение 5 лет

Индивидуальный режим наблюдения

Системная терапия при метастатическом ПКР

Химиотерапия: признана неэффективной при ПКР Иммунотерапия

Иммунотерапия с использованием интерферо-на-а является предпочтительной для пациентов с хорошим соматическим статусом и ожидаемой продолжительностью жизни более года, а также на­личием метастазов только в легкие. Интерферон-а признан стандартом первой линии терапии, однако эффективность его ограничена.

У небольшой доли больных после иммунотера­пии интерлейкином-2, особенно в высокодозном режиме, регистрируются полные эффекты. Токсич­ность у интерлейкина-2 существенно выше, чем у интерферона-а. Эффективность интерлейкина-2 и интерферона-а одинакова. Сочетанное примене­ние данных цитокинов не улучшает результаты лече­ния. Рекомендуется использовать интерферон-а и интерлейкин-2 лишь в монорежиме.

Комбинация цитокинов с химиопрепаратами не увеличивает общую выживаемость по сравнению с монотерапией цитокинами.

Ингибиторы ангиогенеза

В настоящее время таргетная терапия, направ­ленная на подавление опухолевого ангиогенеза, яв­ляется приоритетным направлением исследований. При ПКР ингибирование антителами сосудистого эпителиального фактора роста и подавление тиро-зинкиназ продемонстрировало эффективность. Ин­гибиторы тирозинкиназ увеличивают безрецидив­ную выживаемость в качестве как первой, так и вто­рой линии терапии метастатического ПКР.

Сорафениб - пероральный мультикиназный инги­битор с доказанной эффективностью в качестве второй линии терапии при ПКР, резистентном к цитокинам.

Сунитиниб - в исследованиях II фазы в качест­ве терапии второй линии у больных диссеминиро-ванным ПКР позволил добиться частичного эффек­та в 40%, стабилизации - в 30% случаев при длитель­ности эффекта >3 мес. В рандо­мизированном исследовании Су-нитиниб в качестве первой линии терапии продемонстрировал дос­товерное увеличение общей вы­живаемости по сравнению с ин-терфероном-а (медиана 11 и 5 мес соответственно) у больных групп умеренного и низкого риска.

Темсиролимус - специфиче­ский ингибитор mTOR. В иссле­довании III фазы темсиролимус продемонстрировал увеличение общей выживаемости у пациен­тов с метастатическим ПКР груп­пы высокого риска по сравнению с интерфероном-а.

Место этих новых препаратов в качестве первой или второй линии терапии диссеминированного ПКР окончательно не определено. Не оценена и эффектив­ность их использования в комбинации друг с другом, цитокинами, а также в качестве адъювантной тера­пии. Нет данных относительно общей выживаемости при использовании этой группы препаратов. Рекомендации по системной терапии Ингибиторы тирозинкиназы должны быть ре­комендованы в качестве первой и второй линии те­рапии метастатического ПКР.

Сорафениб рекомендован в качестве второй линии терапии метастатического ПКР.

Сунитиниб рекомендован в качестве первой линии терапии в группе умеренного и хорошего прогноза при метастатическом ПКР.

Темсиролимус рекомендован в качестве первой линии терапии в группе плохого прогноза при мета­статическом ПКР.

Наблюдение после хирургического лечения Динамическое наблюдение после хирургическо­го лечения позволяет регистрировать послеопераци­онные осложнения, мониторировать почечную функ­цию, диагностировать местные рецидивы и метастазы в контралатеральную почку и другие органы. Главной целью наблюдения является своевременное выявле­ние рецидива заболевания, позволяющее радикально удалить опухоль или назначить адекватное системное лечение. Рекомендаций относительно оптимальных методов и сроков наблюдения нет. С учетом существу­ющих прогностических систем пациентов можно от­нести к группам низкого, умеренного и высокого рис­ка прогрессирования, что следует принимать во вни­мание при выборе тактики динамического наблюде­ния (табл. 2). Однако доказательного стандарта по на­блюдению пациентов с ПКР не разработано.

Публикация подготовлена В.Б. Матвеевым, М.И. Волковой

24