Нефрэктомия и адъювантная иммунотерапия интерлейкином 2 при распространенной почечно-клеточной карциноме.

Нефрэктомия и адъювантная иммунотерапия интерлейкином 2 при распространенной почечно-клеточной карциноме.

А.В. Зырянов, О.В. Журавлев, Я.В. Бершадский, А.А. Качмазов, А.А. Баженов

УГМА, ГУЗ СОКБ №1, Екатеринбург

Проблема лечения больных почечно-клеточной карциномой - рак почки(ПКК) в настоящее время приоб­ретает большое социальное значение, что объясня­ется ростом числа вновь выявляемых случаев этого заболевания. В 90-е годы абсолютное число впервые зарегистрированных случаев ПКК в США составля­ло ежегодно 27-28 тыс. [1]. В 2002 г. этот показатель достиг уже почти 32 тыс. [2]. В России ПКК по тем­пам прироста онкологической заболеваемости зани­мает 3-е место [3]. Большинство злокачественных опухолей (> 80%), поражающих почку у взрослых, составляет ПКК. У 1/3 пациентов при первичной диагностике ПКК выявляются признаки метастати­ческого поражения и у 20% заболевание носит местно-распространенный характер [2].

Агрессивная хирургическая тактика является в настоящее время стандартом лечения локализован­ной ПКК [4]. Этот стандарт дополняется адъювант-ной неспецифической иммунотерапией цитокинами - интерлейкин 2 (ИЛ 2); интерферон а (ИФНа) в случаях распространенного или диссеминирован-ного заболевания [5-7]. Два больших рандомизиро­ванных международных исследования SWOG 8949 и EORTC 30947 продемонстрировали преимущества комбинированного хирургического лечения и имму­нотерапии перед монотерапией цитокинами у боль­ных метастатической ПКК с хорошим соматиче­ским статусом. В первом исследовании (SWOG 8949), по данным Flanigan R.S. и соавт. [8], изучав­ших результаты лечения 246 пациентов метастатиче­ским раком почки в двух группах (ИФНа и комби­нация ИФНа + нефрэктомия), выживаемость в этих группах составила соответственно 8,1 и 11,1 мес. В аналогичном исследовании EORTC 30947 Mickisch G.H. и соавт. [6] обнаружили, что медиана выживаемости у пациентов, лечившихся только ИФНа, составила 7 мес, тогда как нефрэктомия с по­следующим лечением ИФНа увеличивала этот пока­затель до 17 мес. Ретроспективное исследование Pantuck A.J. и соавт. [7] продемонстрировало 5-лет­нюю выживаемость при проведении адъювантной терапии ИЛ 2 и ИФНа соответственно 19,6 и 10%.

Во многом противоречивые данные об объек­тивном ответе на терапию, частоте полных и час­тичных ремиссий, а также увеличении выживаемо­сти после нефрэктомии и адъювантной иммуноте­рапии при ПКК позволили довольно широко трак­товать результаты лечения: от очень скромных до многообещающих [4,9-17]. В свою очередь, это заставило исследователей более серьезно отне­стись к выработке единых критериев стратифика­ции пациентов при проведении рандомизирован­ных исследований, а также вести поиск прогности­ческих факторов и алгоритмов отбора больных для адъювантной терапии цитокинами. Анализируя многочисленные данные литературы, посвящен­ной этому вопросу, можно выделить несколько групп прогностических факторов.

1- я группа - клинические факторы:

• общесоматический статус;
• местные симптомы;
• раковая кахексия.

2- я группа - анатомические факторы:

• размер опухоли;
• распространение опухоли;
• вовлечение надпочечника;
• вовлечение венозной системы;
• вовлечение лимфатических узлов;
• отдаленные метастазы.

3- я группа - гуморальные факторы:

• альбумин;
• щелочная фосфатаза;
• лактатдегидрогеназа (ЛДГ);
• фибриноген;
• С-реактивный белок;
• кальций крови;
• тиреотропный гормон (ТТГ).

4- я группа - гистологические факторы:

• степени ядерной градации;
• гистологический подтип (светлоклеточный рак; папиллярный, хромофильный рак; хромофоб-ный рак; саркомоподобный рак);
• наличие саркоматоидного компонента;
• наличие гистологических признаков некроза опухоли;
• инвазия лимфатической системы.

5- я группа - молекулярные и иммуногистохими-ческие факторы:

• ДНК-плоидность;
• ядерная морфометрия;
• протеины пролиферативной активности (AgNORs, PCNA, Ki-67, p53, mdm2);

• c-erbB2(HER-2/neu) - фактор агрессивности и эпидермального роста (фактор метастатического потенциала);
• CA - IX, XII, 125 (карбоангидраза);
• Bcl-2 (блокатор апоптоза);
• Gelsolin;
• Vimentin;
• PTEN;
• Cadherin-6;
• IGF-I;
• EMA;
• Cyclin A и др.

Tsui K.H. и соавт. [18] сообщили о плохом про­гнозе у больных, имеющих локальные симптомы ПКК при первичном врачебном осмотре. По дан­ным Носова Д.А. и Тюляндина С.А. [3], ранее не ле­ченные больные с хорошим исходным соматиче­ским статусом, ограниченным распространением опухоли и длительным безрецидивным периодом после ее удаления, имеют более благоприятный про­гноз. Leibovich B.C. и соавт. [22] по результатам ран­домизированного исследования 173 больных мета­статической ПКК, подвергнутых радикальной неф-рэктомии и иммунотерапии ИЛ 2, установили дву­кратное возрастание риска смерти при наличии па-ранеопластических симптомов. По нашим данным, средняя выживаемость пациентов с метастатиче­ской ПКК после радикальной нефрэктомии состав­ляет 14 мес при соматическом статусе ECOG 0-1, в то время как при балле > 1 этот показатель - 7,5 мес (р<0,05) [20].

Влиянию анатомических факторов на прогно­зирование результатов лечения распространенной ПКК посвящено большое количество работ [4,5,18,21,22]. Так, Frank I. и соавт. [23,24] предста­вили показатели 5-летней выживаемости в зависи­мости от размера удаленной опухоли у 2637 больных. При опухоли < 4 см она составила 98,9%, от 4 до 10 см - 82,6% и > 10 см - 64,5%. По нашим данным [20], выживаемость у 504 больных распространен­ным почечно-клеточным раком составила 98,5; 80,1 и 63,2% при размерах опухоли < 4; 4-10 и > 10 см со­ответственно (р<0,05).

В ряде исследований [17,19,25,26] продемон­стрировано ухудшение прогноза у больных ПКК, имеющих лимфаденопатию. По данным Tarek M. [27], средняя выживаемость больных метастатиче­ской ПКК зависит от локализации метастазов и на­личия сочетанного поражения органов и составля­ет 14,1; 12,7; 7,5 и 6,4 мес при метастатическом поражении только легкого, только костей, только печени и сочетанного поражения органов соответ­ственно. Vasselli J.R. и соавт. [26] на основании многофакторного анализа трех параметров у 154 больных, которым выполнена радикальная нефрэ­ктомия и проводилась терапия ИЛ 2 по поводу дис-семинированной ПКК, установили, что лимфаде-нопатия и соматический статус статистически ассоциированы с выживаемостью в отличие от ло­кализации и количества метастазов.

Существует несколько разноречивых публика­ций, в которых обсуждается прогностическая значи­мость количества и локализации метастазов ПКК [12, 28, 29]. Mani S. и соавт. [12] сообщили, что паци­енты с костными метастазами и без них имеют меди­ану выживаемости соответственно 6,7 и 15,1 мес. В свою очередь Papadopoulos I. и соавт. [14] не нахо­дят влияния локализации метастазов на результаты выживаемости пациентов ПКК. Leibovich B.C. и со-авт. [19] сообщили о худшем прогнозе у пациентов с множественными метастазами по сравнению с больными, имеющими метастатическое поражение только легких или костей, что соответствовало меди­ане выживаемости 11; 27 и 27 мес соответственно.

Влиянию гуморальных факторов на прогноз при почечно-клеточном раке в последнее время уде­ляется много внимания. Это обусловлено доступно­стью и низкой стоимостью обследования. На боль­ших группах больных доказано, что изменение по­казателей гомеостаза прямо связано с выживаемо­стью больных. Ярким примером использования прогностической модели на основании изучения уровней альбумина, щелочной фосфатазы, ЛДГ и кальция сыворотки крови служит работа Tarek M. и соавт. [27] (табл. 1).

Связь между ответом на системную иммуно­терапию ИЛ 2 и нарушением функции щитовид­ной железы во время лечения пациентов с метаста­тической ПКК описана несколькими группами ис­следователей [33-35]. Leibovich B.C. и соавт. [19] указывают, что увеличение уровня ТТГ до 2,1-4,8 ммоль/л у пациентов перед началом терапии ИЛ 2 после выполнения нефрэктомии связано со сни­жением выживаемости в 1,4 раза по сравнению с больными, имеющими более низкий уровень ТТГ (< 2 ммоль/л).

Светлоклеточная ПКК - наиболее распро­страненная форма рака почки, происходящего из канальцевого эпителия. На его долю приходится 60-62% всех почечно-клеточных опухолей и 70- 75% случаев ПКК [1]. Другой наиболее распростра­ненной формой рака из канальцевого эпителия считается папиллярная ПКК (10-15%). На долю хромофобной ПКК и рака собирательных протоков приходится менее 5 и 1% соответственно [1]. Оче­видно, что каждому гистологическому подтипу ПКК соответствует различная биологическая аг­рессивность опухоли [27,36]. Однако Leibovich B.C. и соавт. [19] не смогли продемонстрировать связь клинических результатов лечения 173 больных ме-

Таблица 1.       Влияние гуморальных факторов на выживаемость больных ПКК (n=308)

Фактор				Число больных			Выживаемость в течение 1 года, %			Средняя выживаемость, мес
Альбумин < 37 мг/л Нормальный показатель				38(12) 270 (81)			23 62			6,2 17,1
Щелочная фосфатаза
< 105 Е/л			218 (71)			67			18,3
> 105 Е/л			90 (29)			35			8,1
ЛДГ
< 500 Е/л	282 (92)					61			15,8
> 500 Е/л	26 (8)					19			3,4
Уровень кальция
8,5-10,5 мг/дл		275 (89)			61			16,1
< 8,5 или >10,5		33 (11)			28			8,7

Примечание. В скобках - процент больных.

тастатическим почечно-клеточным раком с гисто­логическим подтипом опухоли; они объясняют этот факт тем, что подавляющее большинство па­циентов имели светлоклеточную форму ПКК. В то же время авторы подтвердили сообщения ряда ис­следователей [12,23,34,35] о том, что наличие сар-коматоидного компонента в опухоли коррелирует с ухудшением выживаемости пациентов и плохим ответом на иммунотерапию.

Негативно влияют на выживаемость больных почечно-клеточным раком высокие уровни экс­прессии маркеров пролиферативной активности (AgNOR-протеинов, PCNA, Ki-67), протеинов р53 и mdm2 [36, 37]. Гиперэкспрессия протеина K-ras также коррелирует с худшим прогнозом, поскольку способствует прогрессии и агрессивности почечно-клеточного рака, что, как предполагается, является не только следствием позитивного влияния на про­лиферацию, но и результатом ингибиции процес­сов межклеточной коммуникации посредством фо-сфориляции молекул межклеточной адгезии. Важ­ным фактором агрессивности опухоли, ее метаста­тического потенциала и негативного прогноза яв­ляется c-erbB2(HER-2/neu), поддерживающий пролиферативную активность опухолевых клеток, а также способствующий их толерантности к апоп-тозу [38]. Гиперэкспрессия c-erbB2(HER-2/neu) от­мечается более чем в 30% случаев ПКК [3,38,39]. Иммуногистохимический анализ, проведенный Lam J.S. [40] показал, что карбоангидраза CA IX об­наруживается при светлоклеточном раке почки в 94% случаев. Низкие показатели CAIX ассоции­рованы с прогрессированием и неблагоприятным прогнозом лечения при ПКК. При проведении им­мунотерапии отмечалось повышение содержания CA IX более чем у 85% больных. Интересными ока­зались также исследования мутаций гена р53 и им-муногистохимической экспрессии его протеина при почечно-клеточном раке. Так, Oda H. и соавт.

[41] выявили значительное преобладание мутаций гена р53 при саркомоподобном раке в 79% случаев против 14% при других вариантах почечно-клеточ-ного рака, при этом все случаи мутаций гена р53 также оказались иммуногистохимически р53-пози-тивными. Данные исследований мутаций гена р53 и иммуногистохимической экспрессии его протеи­на при раке почки позволяют говорить о сущест­венном значении роли р53 лишь на сравнительно позднем этапе опухолевой прогрессии.

В настоящее время существует несколько про­гностических алгоритмов, основанных на многофа­кторном анализе и оценивающих различную сте­пень риска рецидивирования болезни и выживаемо­сти больных ПКК [10,15,21,23,42]. Среди наиболее известных моделей, оценивающих роль иммуноте­рапии, алгоритм Motzer R.J. и соавт. [42], основан­ный на ретроспективном анализе 463 больных мета­статической ПКК, получавших ИФН-терапию. В данном многофакторном анализе были выделены параметры, влияющие на прогноз выживания: сома­тический статус по шкале Карновского; уровень ЛДГ; уровень гемоглобина; уровень кальция сыво­ротки крови и время, прошедшее от момента поста­новки диагноза до начала иммунотерапии. Нефрэк-томия в данном исследовании была выполнена в 55% случаев и была расценена как благоприятный прогностический фактор. Медиана выживаемости больных составила 5; 14 и 30 мес в группах плохого, умеренного и благоприятного прогноза.

 

Практический интерес представляет прогно­стический алгоритм Leibovich B.C. и соавт. [19], разработанный для пациентов с метастатической ПКК, которым выполнена нефрэктомия с последу­ющей иммунотерапией ИЛ 2. Этот алгоритм осно­ван на многофакторном анализе наличия позитив­ных лимфатических узлов, конституциональных симптомов ПКК, локализации метастазов, сарко-матоидного компонента в опухоли при гистологическом исследовании и уровня ТТГ. Модель оцени­вает степень плохого, умеренного и благоприятно­го прогноза выживаемости по 5-балльной системе. По данным автора, пациенты в группе низкого, среднего и высокого риска имеют прогностиче­скую медиану выживаемости 47; 19 и 5 мес соответ­ственно. 3-летняя выживаемость составляет в груп­пах низкого и среднего риска 61 и 31% соответст­венно. Тогда как в группе высокого риска однолет­няя выживаемость всего 1%. Благоприятный ответ на иммунотерапию ИЛ 2 у больных с благоприят­ным, умеренным и плохим прогнозом наблюдается в 48; 27 и 15% случаев. Риск прогрессии заболева­ния, несмотря на иммунотерапию, при плохом прогнозе составляет 77%.

Для стратификации пациентов с распростра­ненной ПКК после выполнения нефрэктомии и пе­ред назначением адъювантной иммунотерапии по выживаемости мы разработали алгоритм, адаптиро­ванный к условиям нашей клиники [20]. В алгорит­ме использованы 11 независимых параметров, кор­релирующих с выживаемостью больных (табл. 2). На основании этих факторов риска мы сформировали 3 группы риска. У пациентов, имеющих 0-1 фактор, прогноз выживаемости и ответ на иммунотерапию можно оценивать как хорошие. Наличие 2 факторов расценивается как умеренная степень риска про­грессии заболевания, 3 и более факторов как небла­гоприятный прогноз. В настоящее время под нашим наблюдением находятся 10 пациентов с распростра­ненной ПКК после радикальной нефрэктомии и адъювантной иммунотерапии ИЛ 2 (Пролейкин, Кайрон БВ). Период наблюдения составляет от 8 до 17 мес. 7 из 10 пациентов имеют 0-1 фактор риска, прогноз для проведения иммунотерапии ИЛ 2 у них расценивается как хороший. У 3 больных с 2 факто­рами риска прогноз расценивается как умеренный. 9 пациентам проведена стандартная схема подкож­ного введения ИЛ 2 в курсовой дозе 531 млн МЕ. В настоящее время прогрессирование болезни в ви­де метастазирования в легкие наблюдается у 1 паци­ента из группы умеренного риска спустя 7 мес после нефрэктомии и иммунотерапии. У этого больного лечение было прервано на суммарной дозе 265 млн МЕ из-за обострения сопутствующего заболевания - бронхиальной астмы. У 9 из 10 больных переноси­мость подкожной терапии ИЛ 2 можно расценить как удовлетворительную. У всех пациентов во время лечения наблюдались гриппоподобное состояние, гипертермия тела и кожный зуд в месте инъекций ИЛ 2. В 1 случае развилась выраженная диарея, ко­торая потребовала временной отмены лечения и симптоматической терапии. Когда у пациента имеются 3 и более факторов риска, ему предлагают­ся другие варианты лечения ИЛ 2 в комбинации с ИФНа или химиотерапией.

Таким образом, ретроспективные и рандомизи­рованные исследования последних лет позволяют проанализировать и выделить независимые факто­ры прогноза лечения и выживаемости больных рас­пространенной ПКК. Нефрэктомия и адъювантная иммунотерапия ИЛ 2 являются стандартом лечения распространенного почечно-клеточного рака. Поя­вление моделей и алгоритмов прогнозирования поз­воляет после проведенного оперативного лечения более точно определить показания и осуществить отбор больных для проведения эффективной имму­нотерапии.

Литература

1. Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по

иммуногистохимической диагностике

опухолей. - Казань, 2004. - С.93-100.

2. Jemal A., Thomas A., Murray T. et al. Cancer statistics 2002 // Cancer J. Clin. - 2002; 52:23-47.

3. Носов Д.А., Тюляндин С.А. Диссеминированный рак почки: факторы прогноза, лечение и перспективы // Онкоурология. - 2005. - №1. - С.26.

4. Igarashi T., Tobe T., Nakatsu H.O. et al. The impact of a 4 cm cutoff point for strat­ification of TINOMO renal cell carcinoma after radical nephrectomy // J. Urol. -

2001; 165:1103-1106.

5. Figlin R.A. Renal cell carcinoma: man­agement of advanced disease. // J. Urol. -

1999; 161:381-386.

6. Mickisch G.H., Garin A., van Poppel H. et al. For the European Organisation for Research and Treatment of Cancer. Radical nephrectomy plus interferon alfa based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal cell carcino­ma: a randomised trial // Lancet. - 2001;

358:966-970.

7. Pantuck A.J., Belldegrun A.S., Figlin R.A. Nephrectomy and interleukin-2 for metasiatic renal-cell carcinoma // N. Engl.

J. Med. - 2001; 345:1711-1712.

8. Flanigan R.C., Salmon S.E., Blumenstein B.A. et al. Nephrectomy fol­lowed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal cell cancer // N. Engl. J. Med. - 2001;

345:1655-1659.

9. Atzpodien J., Schmitt E., Gertenbach U. et al. Adjuvant treatment with interleukin-2 and interferon-alpha2a based chemoim-munotherapy in renal cell carcinoma post tumor nephrectomy: Results of a prospec-tively randomized Trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN)

// Brit. J. Cancer. - 2005; 92: 843-846.

10. Gelb A.B. Renal cell carcinoma: cur­rent prognostic factors. Union Internationale Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC) // Cancer. - 1997;

80:981-986.

11. Javidan J., Strieker H.J., Tamboli P. et al. Prognostic significance of the 1997 TNM classification of renal cell carcinoma

// J. Urol. - 1999; 162:1277-1281.

12. Mani S., Todd M.B., Katz K. et al. Prognostic factors for survival in patients with metastatic renal cancer treated with biological response modifiers. // J. Urol. -

1995; 154:35-40.

13. Motzer R.J., Mazumdar M., Bacik J. et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carci­noma. // J. Clin. Oncol. - 1999; 17:2530-2540.

14. Papadopoulos I., Rudolph P., Weichert-Jacobsen K. et al. Prognostic indicators for response to therapy and survival in patients with metastatic renal cell cancer treated with interferon alpha-2 beta and vinblastine // Urology. - 1996; 48:373-378.

15. Srigley J.R., Hutter R.V., Gelb A.B. et al. Current prognostic factors - renal cell carcinoma: Workgroup # 4. Union Internationale Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC) // Cancer. - 1997;

80:994-996.

16. Tsui K.H., Shvarts O., Smith R.B. et al. Prognostic indicators for renal cell carcino­ma: a multivariate analysis of 643 patients using the revised 1997 TNM staging criteria // J. Urol. - 2000; 163:1090-1095.

17. Zisman A., Pantuck A.J., Dorey F. et al. Mathematical model to predict individ­ual survival for patients with renal cell car­cinoma // J. Clin. Oncol. - 2002; 20:1368-1374.

18. Tsui K.H., Shvarts O., Smith R.B. et al. Renal cell carcinoma: prognostic signifi­cance of incidentally detected tumors // J.

Urol. - 2000; 163:426-430.

19. Leibovich В.С., Han K., Bui M.H.T. et

al. Scoring algorithm to predict survival after nephrectomy and immunotherapy in patients with metastatic renal cell carcino­ma. // Cancer. - 2003; 98:2566-2575.

20. Журавлев В.Н., Зырянов А.В., Бершадский Я.В. и соавт. Гуморальные факторы прогнозирования результатов лечения метастатического почечно-клеточного рака у больных после радикальной нефрэктомии // Юбилейный вестник СООД. -

(в печати).

21. Elson P.J., Witte R.S., Trump D.L. Prognostic factors for survival in patients with recurrent or metastatic renal cell car­cinoma // Cancer. Res. - 1988; 48(24 Pt l):7310-7313.

22. Targonski P.V., Frank W., Stuhldreher D. et al. Value of tumor size in predicting survival from renal cell carcinoma among tumors, nodes and metastases Stage 1 and Stage 2 patients // J. Urol. - 1994; 152(5

Pt 1):1389-1392.

23. Frank I., Blute M.L., Cheville J.C. et al. An outcome prediction model for patients with clear cell renal cell carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage, size, grade and necrosis: the SSIGN score // J. Urol. - 2002;

168:2395-2400.

24. Frank I., Blute M.L., Weaver A.L. et al. TNM staging alone is inadequate for pre­dicting cancer-specific survival following

radical nephrectomy for unilateral renal cell carcinoma // J. Urol. - 2001;

165:768A.

25. Schafhauser W., Ebert A., Brod J. et al. Lymph node involvement in renal cell car­cinoma and survival chance by systematic lymphadenectomy // Anticancer Res. - 1999; 19:1573-1578.

26. Vasselli J.R., Yang J.C., Linehan W.M. et al. Lack of retroperitoneal lym-phadenopathy predicts survival of patients with metastatic renal cell carcinoma // J.

Urol. - 2001; 166:68-72.

27. Tarek M., Rony A.J., Wood L. et al. Validation and extension of Memorial Sloan Kettering prognostic factors model for survival in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma. The Third International Kidney Cancer

Symposium 2004. - Р. 251-254.

28. Ljungberg B., Landberg G., Alamdari F.L. Factors of importance for prediction of survival in patients with metastatic renal cell carcinoma, treated with or without nephrectomy // Scand. J. Urol. Nephrol.

- 2000; 34:246-251.

29. Maldazys J.D., deKemion J.B.

Prognostic factors in metastatic renal carci­noma // J. Urol. - 1986; 136:376-379.

30. Jacobs E.L., Clare-Salzler M.J., Chopra I.J. et al. Thyroid function abnormalities associated with the chron­ic outpatient administration of recombi-nant interleukin-2 and recombinant interferon-alpha // J. Immunother. -

1991; 10:448-455.

31. Vassilopoulou-Sellin R., Sella A., Dexeus F.H. et al. Acute thyroid dysfunc­tion (thyroiditis) after therapy with inter-

leukin-2. Horm. Metab. Res. - 1992; 24:434-438.

32. Weijl N.I., Van der Harst D., Brand A. et al. Hypothyroidism during immunother-apy with interleukin-2 is associated with antithyroid antibodies and response to treatment // J. Clin. Oncol. - 1993;

11:1376-1383.

33. Amin M.B., Tamboli P., Javidan J. et al. Prognostic impact of histologic subtyping of adult renal epithelial neoplasms: an experience of 405 cases // Am. J. Surg.

Pathol. - 2002; 26:281-291.

34. Kanamaru H., Sasaki M., Miwa Y. et al. Prognostic value of sarcomatoid histol­ogy and volume-weighted mean nuclear volume in renal cell carcinoma // BJU Int.

- 1999; 83:222-226.

35. Moch H., Gasser T., Amin M.B. et al. Prognostic utility of the recently recom­mended histologic classification and revised TNM staging system of renal cell carcinoma: a Swiss experience with 588

tumors. // Cancer. - 2000; 89:604-614.

36. Haitel A., Wiener H.G., Migshitz B. et

26

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы 22005

al. Proliferating cell nuclear antigen and MIB-1. An alternative to classic prognostic indicators in renal cell carcinomas? // Am.

J. Clin. Pathol. - 1997; 107:229-235.

37. Morell-Quadreny I., Clar-Blanch F., Fennollosa-Enterna B. et al. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) as a prognos­tic factor in renal cell carcinoma. // Anticancer Res. - 1998; 18:677-682.

38. Jennigs S.B., Gnarra J.R., Walther M.M. et al. Renal cell carcinoma.

Molecular genetics and clinical implica­tions. // Surg. Oncol. Clin. North. Am. -

1995; 4:219-229.

39. Kovacs G. Molecular genetics and diagnosis of renal cell tumors. // Urologe. - 1999; 38:433-441.

40. Lam J.S., Belldegrun A.S., Figlin R.A.

Tissue array-based predictions of pathobi-ology, prognosis, and response to treatment for renal cell carcinoma therapy // Clinical

Cancer Research. - 2004; 10:6304-6309.

41. Oda H., Nakatsuru Y., Ishikava T. Mutations of the p53 gene and p53 pro­tein overexpression are associated with sarcomatoid transformation in renal cell carcinomas // Cancer. Res. - 1995;

55:658-662.

42. Motzer R.J., Bacik J., Murphy B.A. et al. Interferon alfa as a comparative treat­ment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma // J.

Clin. Oncol. - 2002; 20:289-296.