Главная / РАК ПОЧКИ / Есть ли будущее у иммунотерапии рака почки?

Есть ли будущее у иммунотерапии рака почки?

Есть ли будущее у иммунотерапии рака почки?

И.В. Тимофеев

Иммунотерапия в онкологии - метод лекарственного лечения, основанный на модификации противоопухолевого иммунного ответа. На протяжении 15 лет иммунотерапия оставалась стандартным подходом к лечению метастатического почечно-клеточного рака, рак почки (ПКР). Еще в 2006 году согласно различным международным рекомендациям рекомбинантные цитокины - интерферон-альфа (ИФН) и интерлейкин-2 (ИЛ-2) входили в первую линию лечения ПКР. Клиницистами также использовался метод биохимиотерапии - сочетание иммуно- и химиотерапии (комбинация цитокинов и 5-фторурацила (5-ФУ)). С развитием таргетной терапии, позволяющей существенно влиять на продолжительность жизни пациентов, практическое значение иммунотерапии стало меньшим. Есть ли будущее у этого метода? Несомненно. Несмотря на долгую историю, как ни странно, метод оказался не до конца изученным. Более глубокое изучение молекулярно-биологических особенностей опухоли, гистогенетических характеристик, взаимодействия с иммунной системой позволяет продолжить изучение иммунотерапии при ПКР. На наш взгляд, можно выделить 3 перспективных направления развития иммунотерапии при ПКР (таблица 1).

Таблица 1. Пути повышения эффективности иммунотерапии

1 Поиск факторов, предсказывающих эффективность терапии

2 Изучение комбинаций цитокинов и таргетных препаратов, обладающих синергизмом

3 Изучение новых иммунопрепаратов и использование других методов иммунотерапии (вакцины)

В 90-х годах XX века, когда проводились исследования эффективности различных методов иммунотерапии, рак почки считался «однородным» заболеванием. В настоящее время стало совершенно очевидным, что течение заболевания зависит от ряда факторов, влияющих на прогноз и, соответственно, на эффективность терапии. Следовательно, необходимо выделить несколько прогностических групп и найти ту, в которой клинический ответ на иммунотерапию будет максимальным. Прогностическая модель Онкологического Центра Мемориал Слоун Кеттеринг (MSKCC)

Мета-анализ с включением 1.945 пациентов с метастатическим ПКР без деления на прогностические группы, проведенный R. Bukowski и соавт. [1], показал, что общая частота ответов на лечение ИЛ-2 составляет только 15%. В мета-анализе S. Negrier и соавт., включившем 782 больных, медиана общей выживаемости оказалась равной 12,8 месяцев (рисунок 1). Рисунок 1

Общая выживаемость пациентов с метастатическим ПКР

Эти данные свидетельствуют о неудовлетворительной клинической эффективности цитокина.

В 2000 году R. Motzer и соавт. провели многофакторный анализ, в котором предприняли попытку найти факторы, наиболее значимо влияющие на прогноз и эффективность ИЛ-2 [3].

В этом исследовании 5 факторов неблагоприятного прогноза (MSKCC) были выделены:

1. общий статус по шкале Карновского < 70

2. Hb < N

3. ЛДГ > 1,5хЫ

4. кальций > 2,5 ммоль/л

5. время от нефрэктомии до прогрессирования - менее 1 года

При наличии 3 и более факторов прогноз считается плохим, ожидаемый ответ на лечение - низким (рисунок 2). Рисунок 2

Общая выживаемость пациентов с метастатическим ПКР в зависимости от прогноза

Если у пациента нет ни одного из вышеперечисленных факторов, прогноз является благоприятным, а медиана общей выживаемости при лечении ИЛ-2 - удовлетворительной - более 2 лет, что сопоставимо с лечением таргетными препаратами. Соответственно, назначение иммунотерапии у пациентов с плохим прогнозом, является заведомо нецелесообразным и дискредитирует метод.

В исследовании ARCC «Темсиролимус, ИФН или оба в лечении метастатического ПКР» был уточнен 5-й фактор прогностической модели MSKCC как «время от постановки диагноза до начала системного лечения - менее 1 года» и добавлен фактор « > 2 метастатических очагов в органах». Как и в прежней модели к неблагоприятной группе относятся пациенты, имеющие 3 и более факторов, что указывают на короткую выживаемость [4].

Для того, чтобы окончательно подтвердить эффективность ИЛ-2 у пациентов с хорошим прогнозом, было начато проспективное исследование «SELECT», в котором цитокин в высоких дозах назначается в соответствующей выборке больных [5]. Набор пациентов в исследование был завершен в конце 2008 года. Гистологические подтипы ПКР

Как показано в работах различных авторов, эффективность иммунотерапии зависит от гистологического подтипа ПКР [6,7]. В целом, ПКР по чувствительности к иммунотерапии можно разделить на 2 прогностические группы: светлоклеточный и несветлоклеточный ПКР. Несветлоклеточный ПКР включает папиллярный, хромофобный рак и рак из собирательных протоков. Несветлоклеточные формы ПКР обладают наиболее агрессивным течением, сопровождающимся стремительным ростом первичной опухоли, быстрым отсевом метастазов, низкой частотой объективных ответов на иммунотерапию и, соответственно, крайне неудовлетворительными показателями 5-летней выживаемости. Поэтому необходимо уделять особое внимание разработке новых подходов к лечению агрессивных форм ПКР как в первой, так и во второй линии. Современные тенденции в этом направлении базируются на двух подходах: 1) изучении только препаратов таргетной терапии и 2) разработке комбинаций аналогов пиримидина (гемцитабин, капецитабин, 5-ФУ) + иммунотерапия (ИФН, ИЛ-2) + таргетные препараты + доксорубицин с оценкой их эффективности. Оба направления могут развиваться параллельно, т.е. дополняют друг друга.

Стоит отметить, что внутри каждого гистологического подтипа также существуют прогностически благоприятные и неблагоприятные формы. Так, саркоидный светлоклеточный рак считается резистентым к иммунотерапии. Медуллярный рак - разновидность рака из собирательных протоков - является наиболее устойчивым к терапии. Также при папиллярном раке выделяют тип I и более агрессивный тип II, что может иметь значение для клинического течения болезни/выбора подходов к лечению. Почему течение светлоклеточного ПКР отличается от такового, например, при папиллярном раке? Профиль экспрессии генов при светлоклеточном и папиллярном ПКР четко различается, что определяет течение заболевания и ответ на иммунотерапию [8]. Молекулярные прогностические маркеры: СА IX, костимулирующая молекула B7, нарушения в хромосомах

Недавно был выделен дополнительный прогностический фактор эффективности иммунотерапии ИЛ-2 - высокая экспрессия гена CA IX в клетках ПКР [9]. Под действием гипоксии происходит активация генов CA IX и гипоксииндуцибильного фактора (HIF). Продукт гена представляет собой фермент карбоангидразу IX. Определено, что пациенты с высокой экспрессией CA IX лучше отвечают на терапию ИЛ-2 и демонстрируют достоверно лучшие результаты выживаемости (рисунок 3). Точный

Рисунок 3

Зависимость показателей выживаемости при лечении ИЛ-2 от уровня экспрессии CA IX

В другом исследовании авторы делают предположение о прогностической роли молекулы B7 [10]. При взаимодействии антигенпрезентирующей клетки и лимфоцита происходит как представление антигена, так и включение супрессорных механизмов через молекулу B7. Показано, что ее уровень зависит от стадии рака почки: у пациентов с диссеминированной болезнью он был выше. Отсутствие молекулы B7 позитивно влияло на результаты иммунотерапии.

В трансляционном исследовании найдены достоверные различия в ответе на иммунотерапию ИЛ-2 у пациентов с нарушениями в 4, 9 и 17p хромосомах [11]. Эффективность иммунотерапии у таких больных снижается.

Нарушения в системе гемостаза и влияние на них

механизм такой зависимости пока не установлен.

Гиперкоагуляция и тромбоцитоз являются одним из осложнений ПКР. При этом повышенный риск нарушений в свертывающей системе обусловлен выработкой опухолевыми клетками тканевого фактора, который является физиологическим прокоагулянтом, и его наличие приводит к развитию системного гиперкоагуляционного состояния [12]. Активированные протеазы, участвующие в процессе гемокоагуляции, влияют на поведение опухолевых клеток на экспериментальных моделях, увеличивая подвижность, инвазивную способность, рост, а также ангиогенез в новообразовании.

Таким образом, нарушения в системе гемостаза по типу гиперкоагуляции могут влиять на биологические свойства опухоли, а также на эффективность лечения.

В проведенном нами исследовании с включением 289 пациентов было выявлено, что около 40% больных метастатическим раком почки имеют нарушения в системе гемостаза [13]. Как правило, гиперкоагуляция носит выраженный характер, с высокими значениями показателей D-димера, фибриногена, РКМФ. При этом тромбоз был выявлен только у 10% больных с гиперкоагуляцией.

Основной задачей исследования была оценка гиперкоагуляции как прогностического фактора, влияющего на эффективность иммунотерапии. Все пациенты получали иммунотерапию ИЛ-2 и ИФН. Частота прогрессирования болезни была в 2 раза выше в группе с гиперкоагуляцией, по сравнению с группой пациентов с нормальными показателями коагулограммы. Частота объективных ответов и стабилизация болезни существенно отличались в пользу группы с нормальными показателями коагулограммы (71.4% против 42.9%). Учитывая однородность выборок, сопоставимость по основным прогностическим факторам, результаты многофакторного анализа можно было сделать вывод о том, что гиперкоагуляция является независимым прогностическим фактором, влияющим на эффективность иммунотерапии у больных метастатическим ПКР.

В другом нашем исследовании оценивалась противоопухолевая активность низкомолекулярного гепарина (НМГ) в группе пациентов с гиперкоагуляцией [14]. Контрольная группа больных метастатическим ПКР получала иммунотерапию ИЛ-2 и ИФН, вторая - иммунотерапию в том же режиме и НМГ (далтепарин, 5000 МЕ, п/к, ежеденевно, на протяжении 3-х недель иммунотерапии). Первичной конечной точкой оценки эффективности являлись различия между группами в медиане опухоль-специфической выживаемости по методу Каплана-Майера. Медиана опухоль-специфической выживаемости в группе больных, получавших НМГ+иммунотерапию, была 16,5 месяцев (95%CI, 12-21) против 9 месяцев (95%CI, 7-1 2) в группе пациентов, получавших только цитокины. Различия между группами достоверны (P=0,019). Кривые выживаемости изображены на рисунке 4.

Следовательно, эффективность иммунотерапии выше в группе пациентов с нормальными показателями гемостаза, а НМГ может являться простым средством, способным влиять на эффективность иммунотерапии в группе больных с гиперкоагуляцией. Для окончательного вывода требуется крупное рандомизированное исследование

В заключение этого раздела, хочется подчеркнуть, что, учитывая важные прогностические факторы, мы способны выявлять больных с высокой вероятностью достижения полного ответа на иммунотерапию ИЛ-2. На рисунке 5 условно представлено как с помощью различных прогностических факторов можно влиять на продолжительность жизни пациентов с метастатическим ПКР. Рисунок 5

Возможность увеличения продолжительности жизни пациентов с метастатическим ПКР при использовании прогностических моделей

Благоприятный прогноз по MSKCC критериям: +24 месяца

Метастазы в 1 орган: +25 месяцев

Светлоклеточный рак: +10 месяцев

Экспрессия CA IX: +50%

Гемостаз: +7 месяцев

Полный ответ: +50 месяцев

Изучение синергизма таргетных препаратов и цитокинов

В настоящее время 5 таргетных препаратов показали эффективность у пациентов с метастатическим ПКР. Один из них ранее изучался при данном заболевании. Однако, в монорежиме он не продемонстрировал достоверных преимуществ в общей выживаемости по сравнению с плацебо [15]. Речь идет о моноклональном антителе против циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF)

бевацизумабе. В последующем, в 2 крупных рандомизированных исследованиях III фазы (AVOREN и исследование группы CALGB) бевацизумаб изучался в комбинации с ИНФ [16,17]. Комбинация бевацизумаба и ИНФ показала достоверные преимущества в медиане выживаемости без прогрессирования по сравнению только с ИНФ в обоих исследованиях. Следовательно, комбинация ИНФ и бевацизумаба обладает синергизмом. Еще предстоит изучить точный механизм синергизма. Возможно, это прямое усиление действия друг друга, т.к. оба препарата воздействуют на ангиогенез. Но совершенно очевидно, иммунотерапия ИНФ нашла новый вариант применения. Более 20 исследований эффективности комбинаций таргетных препаратов и иммунотерапии проводятся в различных научных центрах. Влияние на Т-регуляторные лимфоциты

T-регуляторные лимфоциты с внутриклеточным белком FOXP3 относятся к группе супрессоров. Они тормозят развитие каскада иммунологических реакций, тем самым, обеспечивая контроль над иммунной системой. У онкологических больных T-регуляторные лимфоциты играют скорее негативную роль, подавляя противоопухолевый иммунный ответ. Выживаемость пациентов с метастатическим ПКР и высокими значениями FOXP3-положительных лимфоцитов в опухоли на фоне иммунотерапии ИЛ-2 была статистически хуже, чем с низкими [18]. В исследовании д-ра Salas показано, что действительно уровень Т-регуляторных лимфоцитов у больных ПКР повышен, равно как клеток-супрессоров миелоидного происхождения [19]. Уровень Т-хелперов 1 типа был снижен. На фоне терапии таргетным препаратом сунитинибом уровень супрессорных клеток снижался. Другой таргетный препарат -темсиролимус - также влиял на повышение уровня Т-хелперов 1 типа. Это может быть обоснованием для совместного использования таргетных препаратов и цитокинов.

Влияние на рецепторы, ингибирующие активность Т-хелперов CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) - это один из рецепторов, находящихся на Т-хелперах и ингибирующих функцию клетки. Молекула относится к семейству CD28-рецепторов, которые связываются с антигенпрезентирующими клетками (АПК), B-лимфоцитами. Семейство состоит из рецепторов, активирующих и ингибирующих Т-хелперы. Т.е. для того, чтобы избежать бесконтрольного каскада иммунологических реакций, эволюционно появились две противоположных по функциям разновидности одного семейства рецепторов, одновременно активирующихся при контакте АПК с Т-хелпером. Для того чтобы усилить противоопухолевый иммунный ответ, создан класс моноклональных антител, блокирующих CTLA-4. Сочетание новых видов таргетной/иммунотерапии и цитокинов, стимулирующих иммунную систему, является многообещающим подходом.

Развитие новых методов иммунотерапии

Вакцины в онкологии - это биологические препараты для активной иммунотерапии злокачественных новообразований, содержащие опухолевые антигены, на введение которых система иммунитета отвечает каскадом иммунологических реакций, благодаря чему происходит целенаправленный лизис опухолевых клеток [20]. Большинство онкологов было настроено пессимистично в отношении противоопухолевых вакцин в связи с тем, что в недавнем прошлом проводились малоуспешные попытки применения в качестве вакцин цельных опухолевых клеток у больных диссеминированными опухолями.

Тем не менее, современные знания иммунологических механизмов канцерогенеза снова пробудили интерес к вакцинотерапии. Принцип действия вакцин основан на активации специфической противоопухолевой реакции (рисунок 6).Лечение рака почки

Специфический противоопухолевый ответ состоит из нескольких звеньев: 1) вводимый in vivo антиген (цельная опухолевая клетка, компоненты ее мембраны и т.д.), содержащийся в вакцине, фагоцитируется антигенпрезентирующей клеткой (АПК).

Иногда процесс внедрения антигена в АПК происходит in vitro (например, при изготовлении дендритных вакцин). Больному в этом случае вводится уже готовая к передаче сигнала АПК; 2) представление антигенов совместно с костимулирующими молекулами системе Т-хелперов; 3) передача сигнала клеткам памяти и CDS+лимфоцитам, которые в результате дифференцировки становятся иммуногенными; 4) лизис опухолевой клетки цитотоксическими Т-лимфоцитами и запуск вторичного иммунного ответа через клетки памяти и антителозависимую цитотоксичность.

Вакцинация при раке может использоваться с адъювантной (после хирургического лечения) и лечебной целью (в случае диссеминации опухоли). На наш взгляд, целесообразно использовать вакцины для профилактики развития болезни после удаления первичной опухоли при отсутствии клинически определяемых отдаленных метастазов.

Различные антигены могут быть использованы для приготовления вакцин. Большой проблемой является отсутствие высокоспецифических опухолевых антигенов.

К готовым вакцинным препаратам предъявляется ряд требований: они должны быть безвредны для организма, гипоаллергенны, иммуногенны, эффективны, доступны по стоимости населению, должны запускать специфический иммунный ответ у конкретного больного. В 2008 году была зарегистрирована первая вакцина в онкологии -Онкофаг. Показанием для этой вакцины является светлоклеточный ПКР промежуточного риска. Вакцину используют с целью снижение риска после нефрэктомии. В качестве антигена в этой вакцине использован комплекс белка теплового шока и антигена. Белок теплового шока (Heat-shock protein, HSP) - полипептидный комплекс, присущий всем формам жизни, относящийся к классу шаперонов. Шапероны несут ответственность за фолдинг белка в клетке, т.е. превращение белка вторичной структуры в белок третичной структуры. Только на уровне третичной структуры белок имеет собственную неповторимую конформацию и становится функциональным. Важное свойство белков теплового шока - участие в презентации антигенов совместно с MHC-молекулами на клеточной поверхности. Это свойство было замечено иммунологами и взято на вооружения для создания пептидных вакцин. HSP-96 и HSP-70, изучаемые сейчас в качестве ко-антигенов, находятся на поверхности опухолевой клетки в комплексе с МНС-молекулами. Из удаленной опухоли конкретного больного в лаборатории выделяются соответствующие комплексы. Затем в нативном виде они вводятся этому же больному. Как показали результаты клинических исследований, вакцина HSPPC-96 способна индуцировать образование специфических клонов Т-лимфоцитов у большого количества пациентов, тем самым, запуская специфический противоопухолевый ответ. Создатели вакцины инициировали рандомизированное мультицентровое исследование III фазы, целью которого являлось изучение эффективности применения Онкофага в качестве адъювантной терапии у больных с высоким и промежуточным риском рецидивирования после радикальной нефрэктомии [21,22]. Были сформированы две ветви лечения (Онкофаг против наблюдения), в каждую из которых входило по 409 больных. Критериями включения служил светлоклеточный ПКР (25% и более клеточного состава опухоли) в стадии Т1b-Т4аN0M0 или Т_любое N1-2M0. Стратификацию больных производили по статусу активности пациента (0 против 1 по шкале ECOG), вовлечению лимфоузлов (N1/2 против N0/x), градации Fuhrman (G_1-2 против G_3-4). Результаты исследования демонстрируют статистически значимое уменьшение частоты рецидивов после операции в группе пациентов, получавших вакцину у пациентов с ПКР промежуточного риска. Несмотря на то, что на момент последнего анализа статистически достоверных различий в общей выживаемости получено не было, среди больных I-II стадией РП в группе Онкофага выявлено меньшее число случаев смерти пациентов. Та же позитивная тенденция зарегистрирована и у больных с промежуточным риском рецидивирования болезни: 15 (8,2%) случаев смерти в группе с использованием вакцины и 25 (14%) - без адъювантного лечения. Авторы продолжают вести наблюдение за более чем 500 больными и планируют проведение повторной оценки показателей выживаемости через 3 года. Опухолевый онколизат - вакцина, основанная на продуктах лизиса/распада опухолевых клеток. В отличие от цельноклеточных вакцин, которые состоят из инактивированных опухолевых клеток, сохраняющих клеточную структуру, онколизат содержит разрушенные механическим путем опухолевые клетки без ядер и других органелл. Онколизаты показали удовлетворительную эффективность, как в лечебном, так и в профилактическом режимах. Например, онколизат аутологичных опухолевых клеток использовался в адъювантном режиме у больных с почечно-клеточным раком II и III стадий (236 пациентов). В этой группе зафиксировано достоверное увеличение безрецидивной и общей 5-летней выживаемости по сравнению с группой контроля (68,2 и 19,4%, 77,5 и 25% соответственно) [23]. Однако данное исследование не было рандомизированным, а результаты подтверждающего рандомизированного исследования III фазы, инициированного в 1997 году до настоящего времени не опубликованы.

Заключение

Иммунотерапия рака почки требует дальнейшего глубокого изучения. Подходы к назначению биологических препаратов уже изменились. Появляются новые препараты и комбинации, которые, возможно, станут будущим лекарственного лечения рака почки.

Литература

1. Bukowski RM. The role of interleukin in metastatic renal cell carcinoma. In Renal and adrenal tumors biology and management. 2002 (Editors: Belldegrun A, Ritchie A, Figlin RA, Oliver T, Darracott Vaughan E): 388-99. Oxford University Press.

2. Negrier S, Escudier B, Gomez F. et al. Prognostic factors of survival and rapid progression in 782 patients with metastatic renal carcinomas treated by cytokines: a report from the Groupe Francais d‘Immunotherapie. Annals of Oncology. 13(9):1460-1468.

3. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, et al. Effect of Cytokine Therapy on Survival for Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 2000; 18: 1928-1935.

4. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(22):2271-

2281.

5. McDermott DF. Update on the application of interleukin-2 in the treatment of renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2007 Jan 15;13(2 Pt 2):716s-720s.

6. Upton MP, Parker RA, Youmans A, et al. Histologic predictors of renal cell carcinoma response to interleukin-2-based therapy. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:851 (abstr 3420).

7. Upton MP, Parker RA, Youmans A, et al. Histologic predictors of renal cell carcinoma response to interleukin-2-based therapy. J Immunother. 2005;28:488-

495.

8. Furge K. Molecular Biology of Papillary Renal Cell Carcinoma: How Is It Different From Clear Cell? Proceeding of Seventh International Kidney Cancer Symposium, 2008, p.12

9. Atkins M., Regan M., McDermott D. et al. Carbonic Anhydrase IX Expression Predicts Outcome of Interleukin 2 Therapy for Renal Cancer. Clin Cancer Res 2005;11(10)May 15, 2005.

10. Thompson RH, Kuntz SM, Leibovich BC, et al. Tumor B7-H1 is associated with poor prognosis in renal cell carcinoma patients with long-term follow-up. Cancer Res. 2006;66:3381-3385.

11. Jaeger E, Waldman F, Roydasgupta R. Array-based comparative genomic hybridization (CGH) identifies chromosomal imbalances between Interleukin-2 complete and non-responders. J Clin Oncol 26: 2008 (abstr 5043).

12. Tsopanoglou N, Maragoudakis M. On the mechanism of thrombininduced angiogenesis. Potentiation of vascular endothelial growth factor activity on endothelial cells by up-regulation of its receptors. J Biol Chem.

1999;274:23969-23976.

13. Tsimafeyeu I, Madzhuga A, Demidov L, et al. Abnormal coagulation as prognostic factor to impact on efficacy of immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma patients. European Journal of Cancer. 2007(5),4:101.

14. Tsimafeyeu I, Madzhuga A, Demidov L, et al. Low molecular weight heparin (LMWH) increases the efficacy of immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma patients with abnormal coagulation. J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement),

2007: 15591.

15. Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med. 2003;349:427-434.

16. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski, P et al. AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: A randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007;370:2103-2111.

17. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE et al. CALGB 90206: A phase III trial of

bevacizumab plus interferon-alpha versus interferon-alpha monotherapy in metastatic renal cell carcinoma. Proc ASCO Genitourinary Cancers Symposium

2008; Abstract 350.

18. Jensen H, Donskov F, Nordsmark M, Marcussen N, Von der Maase H. FOXP3+ regulatory immune cells in serial tumor biopsies from metastatic renal cell carcinoma patients during IL-2 based therapy. J Clin Oncol 26: 2008 (abstr

5096).

19. Salas R, Ireland J., Ko J, et al. Immune cell changes in the peripheral blood of metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients (pts) treated with sunitinib

or temsirolimus. J Clin Oncol 26: 2008 (abstr 5099).

20. Демидов Л.В., Тимофеев И.В., Харкевич Г.Ю. Введение в биотерапию опухолей. Москва. - 2006. - с.18.

21. Jonasch E., Wood C., Tamboli P. et al. Vaccination of renal cell carcinoma patients with autologous tumor-derived vitespen vaccine: clinical findings. Br J Cancer 2008;98(8):1336-41.

22. Wood C., Srivastava P., Bukowski R. et al. An adjuvant autologous therapeutic vaccine (HSPPC-96; vitespen) versus observation alone for patients at high risk of recurrence after nephrectomy for renal cell carcinoma: a multicentre, open-label, randomised phase III trial. Lancet 2008;372(9633):145-54.

23. Repmann R, Goldschmidt AJ, Richter A. Adjuvant therapy of renal cell carcinoma patients with an autologous tumor cell lysate vaccine: a 5-year follow-up analysis. Anticancer Res. 2003 Mar-Apr;23(2A):969-74.