Занимая первое место в структуре онкологической заболеваемости среди злокачественных опухолей женских половых органов, рак эндометрия (РЭ) и сегодня остается одной из самых актуальных проблем в онкогинекологии. За последнее десятилетие в России, как и в большинстве стран мира, отмечается отчетливая тенденция к росту заболеваемости РЭ - с 14,3 в 1991 г. до 19,7 в 2004 г. При этом преобладают начальные (I-II) стадии процесса (74%), что на сегодняшний день является хорошим и перспективным показателем. Сегодня под начальным РЭ принято понимать атипическую гиперплазию с дисплазией эпителия III степени, карциному in situ и РЭ 1а стадии. В настоящее время экстирпация матки с придатками и самостоятельная гормонотерапия гестагенами являются наиболее широко применяющимися методами лечения начального РЭ. Однако в последние годы в практической деятельности начинают использоваться другие хирургические методы лечения, альтернативные классическим, такие как экстирпация матки без придатков и аблация эндометрия.рак матки
Однако какой из перечисленных методов будет применяться в лечении начального РЭ не так важно, как то, насколько информативны результаты диагностического поиска, позволяющие точно установить наличие и истинную распространенность опухолевого процесса. Клиницист в каждом конкретном случае составляет индивидуальный план лечебных мероприятий, ориентируясь на возраст больной, морфологическую структуру опухоли, степень дифференцировки опухолевых клеток, потенциальную чувствительность данного вида опухоли к гормонотерапии, выраженность экстрагенитальной патологии, являющейся противопоказанием к проведению того или иного метода лечения.рак матки
Сегодня в диагностике начального РЭ реализуется стандартный алгоритм уточняющей диагностики, включающий в себя высокоинформативные методы исследования: ультразвуковое сканирование в режиме цветового допплеровского картирования (ЦДК), гистероскопию, желательно с флюоресцентной диагностикой (ФД) и прицельной биопсией эндометрия, морфологическое исследование полученного материала.
Применение ЦДК при проведении УЗИ позволяет визуализировать патологические очаги неоваскуляризации и с большей достоверностью по сравнению с режимом «серой шкалы» выявить наличие и истинную глубину инвазии в миометрий, т.е. помогает установить стадию процесса на до-операционном этапе.
Использование при гистероскопии флюоресцентного исследования с опухолевотропными фотосенсибилизаторами и их метаболитами (фотосенс, 5-аминолевулиновой кислотой - 5-АЛК) оказывает существенную помощь в диагностике заболевания и оценке его распространненности. Принцип действия метода основан на выявлении злокачественных новообразований малых размеров (до 1 мм) за счет избирательного накопления в них заранее вводимого в организм больной фотосенсибилизатора (5-АЛК) с последующей регистрацией флюоресценции (собственной и индуцированной) на экране видиосистемы при воздействии лазерного излучения в ультрафиолетовом спектре. ФД с 5-АЛК позволяет визуализировать невидимые глазом микроскопические опухолевые очаги на, казалось бы, неизмененной слизистой, уточнять их топографию и получать прицельную биопсию с этих мест. Информативность метода при начальном РЭ достигает 80%.
Несомненно, заключительным и решающим методом диагностики начального РЭ является гистологическое подтверждение гистероскопического заключения, позволяющее определить характер морфоструктурных изменений.
В настоящее время от каждой женщины получают информированное согласие о планируемом лечении, что очень важно, так как пациентка непосредственно и осознанно участвует в процессе выбора лечения.
Лечение рака эндометрия у женщин репродуктивного периода принято начинать с гормонотерапии. Применение высокоактивных прогестино-вых препаратов позволяет не только излечить молодых женщин от онкологического заболевания, но и сохранить им менструальную и детородную функции. Морфологические изменения, происходящие в опухоли под воздействием гормонотерапии, заключаются в постепенном усилении структурной и функциональной дифференцировки клеток с признаками секреторной трансформации с последующим достижением атрофических изменений в эндометрии.
За период с 1975-2003 гг. в МНИОИ гормонотерапия как самостоятельный метод лечения применялась у 125 женщин репродуктивного периода: у 56 с атипической гиперплазией эндометрия - АГЭ (дисплазия III степени) и у 69 по поводу начального РЭ (Ia стадии). Средний возраст больных составил 30,5 года. Многолетний клинический опыт лечения молодых больных позволил выработать эффективную двухэтапную схему гормонального лечения.
Первый этап преследует цель достичь излечения онкологического заболевания, второй предусматривает коррекцию нарушенного гормонального гомеостаза для восстановления нормального овуляторного менструального цикла.
На первом этапе больным молодого возраста с АГЭ вводят 12,5% раствор 17-ОПК по 500 мг в/м 3 раза в неделю в течение 2 мес (так называемая доза достижения эффекта - ДДЭ) - 14-15 г препарата. Затем производят забор материала эндометрия во время гистероскопии для оценки чувствительности опухоли по степени гормонального патоморфоза (полученный биоптат сравнивают с исходным до лечения). Если степень патоморфоза достаточно выражена, считается, что опухоль гормоночувствительна и лечение прогностически эффективно. Следующие 2 мес больная получает по 500 мг 12,5% раствора 17-ОПК в/м 2 раза в неделю. Данный этап лечения завершается последующим еще 2-месячным введением 12,5% раствора 17-ОПК по 500 мг в/м уже 1 раз в неделю. Всего на курс лечения больная получает 23-28 г ОПК (с учетом ДДЭ).
В качестве лекарственных препаратов могут быть использованы не только 12,5% раствор 17-ОПК, но и провера и депо-провера, Наиболее удобны в применении таблетирован-ные формы типа проверы. Одна таблетка этого препарата содержит 500 мг медроксипрогесте-рона ацетата, таким образом дозы в схемах лечения остаются теми же.
Схема лечения больных начальными формами РЭ отличается большей интенсивностью. 1-й этап лечения длится приблизительно около года.
Больные ежедневно в течение 2 мес получают по 500 мг 12,5% раствора 17-ОПК в/м (ДДЭ 25-30 г), после чего оценивают чувствительность опухоли по морфологическим критериям и определяют прогноз гормонального лечения. Затем лечение ОПК продолжают по 500 мг в/м через день в течение 2 мес до достижения суммарной дозы 40-45 г (с учетом ранее полученной ДДЭ). После этого интенсивность гормонотерапии постепенно снижается таким образом, чтобы курсовая доза за год лечения составила 60-70 г ОПК.
1-й этап лечения заканчивается излечением онкологического заболевания, что должно быть подтверждено проведением гистероскопии и наличием атрофии эндометрия в соскобе матки по морфологическому заключению. Но гормональные расстройства, вызвавшие развитие опухоли, еще не устранены.
Следующий этап направлен на восстановление нормальных овуляторных менструальных циклов. В течение 6 мес искусственно создается менструальный цикл при помощи комбинированных гормональных препаратов 1-го и 2-го поколения (типа нон-овлон, овидон, ригевидон и т.д.). Это позволяет восстановить функциональную активность эндометрия. В дальнейшем возможно осуществление реабилитации яичниковой функции по индивидуальной программе.
У ряда больных овуляторные менструальные циклы восстанавливаются без медикаментозной терапии, иногда требуется индукция овуляции. При наличии синдрома склерокистозных яичников, подтвержденного эндоскопически, выполняют оперативное лечение в объеме клиновидной резекции яичников (лапаротомическим или лапароскопическим доступом).
Органосохраняющее лечение следует проводить под строгим динамическим наблюдением. Эндоскопический контроль с прицельной биопсией эндометрия показан после введения ДДЭ 17-ОПК, при достижении половинных курсовых доз, а также по завершении 1-го онкологического этапа, поскольку суждение о достижении атрофии эндометрия, т.е. излеченности, является чрезвычайно ответственным моментом.
Полноценная гормональная реабилитация подтверждается восстановлением фертильности пациенток. За время наблюдения у 35 женщин из 125 отмечено 40 беременностей, 24 из них закончились рождением здоровых детей, 6 - искусственными абортами, 9 - самопроизвольными выкидышами и 1 женщина находится во II триместре беременности. Сроки наблюдения за представленной группой больных колеблются от 2 до 25 лет. Более половины из них прослежены свыше 10 лет.
Им предлагается хирургическое лечение. Дискуссионным остается вопрос о необходимом объеме оперативного вмешательства. В настоящее время выполнение экстирпации матки с придатками является стандартом, однако удаление у молодых пациенток эндокриннозависимых органов (матки и яичников) неизбежно приводит к развитию кастрационного синдрома, требующего проведения длительной заместительной гормональной терапии для восполнения функции яичников. Благоприятное клиническое течение начального РЭ (G1, отсутствие инвазии в миометрий) позволяет у ряда женщин молодого возраста в плане функционально щадящего лечения сократить объем хирургического вмешательства до экстирпации матки без яичников.
За период с 1993 по 2003 г. операция выполнена 50 молодым женщинам: 31 по поводу начального РЭ (!а стадия) и 19 с АГЭ, соответствующей дисплазии эпителия III степени. Средний возраст больных 36,2 года. Сроки наблюдения за пациентками составляют от 1 до 10 лет. При комплексном обследовании данных за поражение гонад и про-грессирование заболевания за время наблюдения не получено. Таким образом, с одной стороны, из организма женщины удаляется орган-мишень - опухолевоизмененный эндометрий, с другой, пациентка избегает кастрационного синдрома, что значительно улучшает ее послеоперационную реабилитацию и качество жизни.
У женщин пре- и постменопаузального периодов с начальным РЭ предпочтительным считается выполнение экстирпации матки с придатками, что является достаточным и адекватным объемом операции, обусловливающим предельно возможные высокие и стабильные отдаленные результаты. 5-летняя выживаемость составляет 98,7%. Однако наличие у отдельной части больных выраженной экстрагенитальной патологии является противопоказанием для выполнения экстирпации матки с придатками и проведения длительной гормонотерапии. Постепенное внедрение широко и эффективно используемой в гинекологической практике для излечения фоновых заболеваний эндометрия гистерорезектоскопиче-ской аблации позволило применить метод у данного контингента больных в лечении начального РЭ. Под термином «аблация» подразумевают любой вид деструкции эндометрия с полным уничтожением его базального слоя с подлежащим миометрием на глубину 3-4 мм и более.
В отличие от электрической основным недостатком лазерной аблации является отсутствие материала для последующего морфологического исследования, что существенно ограничивает ее применение в онкологии. К настоящему моменту известны следующие электрохирургические техники деструкции слизистой оболочки матки: резекция, коагуляция и вапоризация. Каждая из этих методик имеет свои преимущества и недостатки, что позволяет хирургу выбрать наиболее оптимальный и приемлемый способ деструкции в каждом индивидуальном случае.
При воздействии электрического тока высокой частоты на эндометрий происходит трансформация электрической энергии в тепловую. Постепенное нагревание тканей до 45-70°С дает коагу-ляционный эффект, обусловленный высыханием тканей и денатурацией белка. Одновременно осуществляется гемостаз в результате коагуляции кровеносных сосудов. Быстрое нагревание тканей до 100°С и выше приводит к мгновенному переходу жидкого содержимого клеток в газообразное состояние и к разрыву клеток из-за увеличения объема. Это обусловливает режущий эффект. Комбинированный режим «blend», совмещающий оба эти эффекта, позволяет при резекции одновременно осуществлять гемостаз. Коагулирующее и режущее воздействие высокочастотного тока на ткани зависит от характера электрической волны, мощности тока, а также от свойств ткани. Непосредственная деструкция эндометрия происходит при контакте активного электрода с тканью при замкнутой электрической цепи. Операцию начинают с области трубных углов и дна матки. Затем последовательно удаляют эндометрий задней, боковых и передней стенки матки до внутреннего зева. Область внутреннего зева оставляют интактной во избежание стеноза цервикального канала.
Существуют разные модификации электродов, различающиеся по форме, каждая из которых имеет свое предназначение.
За период с 1999 по 2003 г. в МНИОИ абла-ция эндометрия выполнена 59 больным, находящимся в пре- и постменопаузе: 34 с АГЭ с диспла-зией эпителия III степени и 25 по поводу начального РЭ (Ia стадия).
Деструкцию эндометрия осуществляли без предварительной гормональной подготовки, при этом резекцию эндометрия провели 14 пациенткам, коагуляцию - 29, а вапоризацию слизистой матки - 16.
После проведенного лечения у 42 пациенток зафиксирована аменорея, у 17 - гипоменструаль-ный синдром. Сроки наблюдения за больными составили от 1 мес до 5 лет. На сегодняшний день в процессе динамического наблюдения при комплексном обследовании (УЗИ, гистероскопия, морфологическая верификация аспиратов и биопта-тов из полости матки) рецидив заболевания выявлен у двух пациенток, им выполнена экстирпация матки с придатками.
По истечении 6 мес с момента проведения аблации эндометрия всем пациенткам с целью определения состояния внутренней поверхности матки выполняли контрольную гистероскопию с прицельной биопсией эндометрия, при которой отмечали выраженные грубые внутриматочные синехии, устья маточных труб, как правило, не определялись, были облитерированы.
Морфологическое заключение, свидетельствующее о сохранившейся патологической трансформации, т.е. об отсутствии эффекта от проведенного гистерорезектоскопического лечения, являлось основанием для осуществления повторной аблации, необходимость в которой возникла у двух пациенток. На различных сроках после абла-ции эндометрия 10 пациенткам из 59 выполнена экстирпация матки с придатками. У двух из них показанием к операции стал выявленный рецидив заболевания, у трех - прогрессирующий аденоми-оз, у двух - продолженный рост миомы, у трех - психологический фактор (мнительность пациенток в связи с возможным развитием рецидива заболевания именно у них).
При гистологическом исследовании удаленных маток пациенток, ранее подвергшихся деструкции эндометрия, у двух больных выявлены микроочаги высокодифференцированной аденокар-циномы в пределах эндометрия, у остальных восьми отмечены микроучастки атрофичного эндометрия без признаков дисплазии на фоне выраженного фиброзного компонента.
Оставаясь до некоторой степени спорной операцией, аблация эндометрия как метод лечения начального РЭ завоевывает все большую популярность как среди врачей, так и среди больных. С точки зрения пациенток операция благоприятна в психоэмоциональном плане, так как позволяет им излечиться от онкологического заболевания, сохранив при этом матку - орган, олицетворяющий для многих женское начало. С точки зрения врачей основными преимуществами операции являются высокая эффективность, хорошая переносимость, значительно меньшее количество осложнений по сравнению с гистерэктомией, минимальная травматичность, быстрое восстановление трудоспособности, более высокая экономичность (в частности, благодаря значительному уменьшению числа послеоперационных койко-дней) и уменьшение длительности операции (длительность аблации эндометрия варьирует в пределах 20-40 мин).
Однако необходимо помнить, что «минимально» инвазивная эндоскопическая операция при неправильной оценке ситуации или в неопытных руках может стать «максимально» инвазивной и привести к трагическим последствиям. Необходимы тщательный учет показаний и противопоказаний к операции, правильный отбор больных и постоянное совершенствование техники ее выполнения. При соблюдении этих условий аблация эндометрия может и должна стать реальной альтернативой гистерэктомии, заменив ее в ряде случаев.
В заключение хотелось бы еще раз отметить, что эффективность проведенного лечения зависит не от того, какой из перечисленных методов будет применяться в лечении начального РЭ, а от того, насколько информативны будут результаты диагностического поиска, позволяющие точно установить наличие и истинную распространенность опухолевого процесса.
Ввиду высокой ответственности за жизнь и здоровье пациентки органосохраняющее и функционально щадящее лечение больных с начальным РЭ должно выполняться в специализированных онкологических учреждениях под строгим динамическим наблюдением.
О.В. Чулкова, Е.Г. Новикова, С.М. Пронин
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена, Москва
1. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. С.-Пб., Наука; 2000.
2. Бохман Я.В., Волкова А.Т., Чепик Щ.Ф. и др. Возможно ли излечение рака эндометрия I стадии без операции и лучевой терапии? В кн.: Гормонотерапия рака эндометрия. Под ред. Я.В. Бохмана, Я. Бонтэ, А.С. Вишневского и др. НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова РАМН. С.-Пб., Гиппократ; 1992. с. 119-27.
3. Востров А.Н. Комплексная ультразвуковая диагностика рака эндометрия. Ав-тореф. дис. ... канд. мед. наук. М.; 2002.
4. Морфологические особенности предрака и начальных форм рака тела матки. Методические рекомендации. Под ред. проф. Г.А. Франка, докт. мед. наук Т.А. Белоус, канд. мед. наук Н.В. Соколовой. М., 1991.
5. Новикова Е.Г., Чулкова О.В. Роль гистероскопии в диагностике и мониторинге за больными раком эндометрия. В сб.: Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки. Ч. 2. М.; 1997. с. 114-5.
6. Новикова Е.Г., Чиссов В.И., Чулкова О.В. и др. Органосохраняющее лечение в онкогинекологии. М., ВИ-ДАР-М; 2000.
7. Саркисов С.Э. Гистероскопическая эндохирургия матки. Автореф. дис. . докт. мед. наук. М.; 1999.
8. Чекалова М.А. Ультразвуковая диагностика злокачественных опухолей тела матки. Автореф. дис. . докт. мед. наук. М.; 1998.
9. Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин С.М. Предрак и начальный рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста. М., МИА; 2005.
10. Benshushan A. Endometrial adenocarcinoma in young patients: evaluation and fertility-preserving treatment. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004;117(2):132-7.
11. Mazzon I., Corrado G., Morricone D., Scambia G. Reproductive preservation for treatment of stage IA endometrial cancer in young women: hysteroscopic resection. Int J Gynecol Cancer 2005;15(5):974-8.
12. Lee T.S., Jung J.Y., Kim J.W. et al. Feasibility of ovarian preservation in patients with early stage endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 2007;104(1):52-7. Epub 2006 Aug 2.
13. Kaku T., Yoshikawa H., Tsuda H. et al. Conservative therapy for adenocarcinoma and atypical endometrial hyperplasia of the endometrium in young women: central pathologic review and treatment outcome. Cancer Lett 2001;167(1):39-48.