ЭФФЕКТИВНА ЛИ АДЪЮВАНТНАЯ ГОРМОНОТЕРАПИЯ В КОМБИНИРОВАННОМ И КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ТЕЛА МАТКИ?

ЭФФЕКТИВНА ЛИ АДЪЮВАНТНАЯ ГОРМОНОТЕРАПИЯ В КОМБИНИРОВАННОМ И КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ТЕЛА МАТКИ?

В.В. Баринов, Д.С. Огай, В.П. Козаченко, В.В. Кузнецов, К.И. Жорданиа, Н.Е. Кушлинский, Л.И. Бокина, В.М. Нечушкина, Е.А. Мустафина, В.И. Пескова

РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

В течение последних двух десятилетий во всем мире отмечается отчетливая тенденция к увеличению частоты развития гормонозависимых опухолей у женщин, в частности рака тела матки (РТМ) и рака молочной железы. В тече­ние последних пяти лет в России РТМ в струк­туре заболеваемости злокачественными ново­образованиями женского населения занимает четвертое место, составляя 6,4-6,5% [1], поэ­тому медицинская и социальная значимость проблемы его лечения несомненно является актуальной.

В настоящее время пересмотрена точка зре­ния на РТМ,рак матки, как на онкологическое заболевание с благоприятным течением и прогнозом. Только у 65-67% женщин продолжительность жизни соста­вляет 5 лет и более, хотя на долю запущенного РТМ приходится всего лишь 7-25% среди впер­вые выявленных больных [2].

Использование гормонотерапии при РТМ началось с 1961 г., когда Kelley и Baker с успехом применили оксипрогестерон капронат (ОПК) в лечении больных раком эндометрия с метастазами в легкие. При этом положительный эффект был отмечен в 29% наблюдений [3].

В России первое сообщение о результатах применения ОПК было сделано Л.А. Новиковой и Г.Н. Вершининой в 1968 г. Согласно их данным, применение ОПК в непрерывном режиме у 1/3 больных РТМ приводило к регрессии метастати­ческих и рецидивных опухолей [4].

В последующем ряд авторов пришли к за­ключению, что применение адъювантной гор­монотерапии (АГТ) в рамках комплексного ле­чения РТМ улучшает отдаленные результаты и не сопровождается серьезными побочными эф­фектами [5-8]. Так, при проведении комплекс­ного лечения больных РТМ, включающего 17-ОПК, 5-летняя выживаемость достигает 89,9-93,3% по сравнению с 56,3-77,3% при от­сутствии АГТ [9, 10].

Исследование J. Bonte [11] показало, что 5-летняя выживаемость больных, получавших АГТ медроксипрогестерона ацетатом, составила 87% по сравнению с 72% в контрольной группе без такового.

Таким образом, при применении гестаге-нотерапии 5-летняя выживаемость пациенток возрастает в среднем на 12-15% как при комби­нированном, так и при хирургическом лечении [1, 11]. По данным отдельных авторов, комби­нированное лечение (операция + гормонотера­пия) больных РТМ дает лучшие отдаленные ре­зультаты, чем операция + лучевая терапия -84,4 против 78,1%.

Были получены результаты, указывающие на то, что проведение АГТ сопровождается увеличе­нием продолжительности безрецидивного перио­да и жизни пациенток. Так, у больных, получав­ших АГТ ОПК, безрецидивный период был в 2 раза длиннее, чем в контрольной группе [12]. Средняя продолжительность жизни при наличии лечебного эффекта составляет 23-29 мес, тогда как при его отсутствии - лишь 6 мес [13].

Однако имеются и противоположные ре­зультаты отечественных и зарубежных исследо­вателей, свидетельствующие о том, что приме­нение синтетических прогестинов в качестве адъювантной терапии не улучшает выживае­мость больных РТМ [14-17].

64

ЖЕНСКОЙ   РЕПРОДУКТИВНОЙ   СИСТЕМЫ 1-22

Исследования зарубежных авторов показали, что суммарная эффективность гормонотерапии составляет 15-35% [8, 13, 18, 19].

Анализ результатов 6 крупномасштабных исследований (4351 пациентка) показал, что применение АГТ не улучшает выживаемость и практически не влияет на летальность и частоту рецидивов РТМ [20]. Большое рандомизирован­ное исследование с применением плацебо, включающее 1084 пациентки с начальными ста­диями РТМ, продемонстрировало отсутствие ка­кого-либо положительного влияния адъювант-ной гестагенотерапии на продолжительность жизни и безрецидивного периода [21]. Кроме то­го, L. Gadliordi [22] установлено, что гестагено-терапия в сочетании с хирургическим и лучевым методами воздействия не увеличивает выживае­мость больных РТМ.

По данным В.В. Баринова [23], применение гестагенов также не влияет на возникновение ре­цидивов и метастазов при РТМ.

Хотя большинство авторов считают АГТ высокоэффективным методом воздействия на РТМ, мнения о целесообразности проведения гормонотерапии при начальных стадиях РТМ расходятся. Так, одни авторы считают, что ее проведение эффективно [8], тогда как результа­ты исследований других авторов не смогли это подтвердить [2, 16, 24, 25]. Результаты исследо­вания методов лечения РТМ в Великобритании (1997) показали, что гестагены должны приме­няться при распространенных формах заболе­вания и не должны использоваться при ранних стадиях [26].

Таким образом, актуальными проблемами остаются выработка оптимальной тактики ле­чения больных РТМ и определение роли АГТ как этапа комбинированного или комплексно­го лечения.

АГТ прогестинами при раке эндометрия про­водится в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН более 20 лет, но до сих пор нет четкого представления и единого мнения о необходимости ее применения, в частности, ее роли в профилактике возникнове­ния рецидивов и метастазов РТМ.

В наше исследование включены 784 боль­ные раком эндометрия I-IV стадии, находив­шиеся на обследовании и лечении в отделении гинекологии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1985 по 1995 г. Все пациентки на пер­вом этапе лечения оперированы, и диагноз РТМ верифицирован морфологически. Больные бы­ли разделены на две группы: 1-ю группу соста­вили 396 пациенток, получавших АГТ, из них 225 (29,2%) больных после хирургического ле­чения, 153 (19%) больные после комплексного (операция, лучевая терапия, АГТ) и 18 (2,3%) после комплексного лечения с использованием химиотерапии. 2-ю группу составили 388 боль­ных, не получавших АГТ, при этом только опе­ративное вмешательство выполнено 236 (30,1%) больным, комбинированное (операция и луче­вая терапия) - 152 (19,4%).

Таким образом, распределение больных в сравниваемых группах было практически одина­ковым.

Возраст больных составлял от 31 до 87 лет (57,3±5,3 года). Распределение больных по возрас­ту в группах сравнения не различалось.

I стадия РТМ была диагностирована у 333 (42,3%) и 298 (43,2%) пациенток 1-й и 2-й групп соответственно. В группе больных, которые полу­чали адъювантную гормонотерапию, ЬА стадия имела место у 114 (14,6%) пациенток, а во 2-й группе - у 137 (17,5%). Чаще диагностировалась № стадия опухолевого процесса - у 179 (22,7%) и 161 (20,5%) больных соотвественно, ГС стадия - у 40 (5,0%) и 41 (5,2%).

Больных с другими стадиями заболевания было значительно меньше. Рак эндометрия II стадии установлен у 22 (5,5%) пациенток 1-й группы и у 29 (7,6%) - 2-й; III стадии - у 27 (6,9%) и 15 (3,8%) соответственно. Меньше всего было больных РТМ IV стадии: 11 (2,8%) в 1-й группе и 8 (2,1%) - во 2-й. Таким обра­зом, распределение больных по стадиям опу­холевого процесса в группах сравнения не раз­личалось.

Распределение больных по степени дифференцировки опухоли также было одинаковым: больные с высокодифференцированными опухо­лями составили 55,3 и 52,6% в 1-й и 2-й группах соответственно, с умеренно дифференцирован­ными - 25,2 и 29,7%, с низкой степенью диффе-ренцировки - 9,1 и 9,5%.

В группе больных, получавших АГТ, опу­холь располагалась в пределах эндометрия у 15,5% больных; прорастала миометрий до 0,5 см у 42,9%, от 0,5 до 1 см - у 15,1%, более 1 см - у 22,2%; до серозного покрова матки опухоль прорастала у 4,3% больных. У 0,02% опухоль не определялась при микроскопическом исследо­вании (удалена при диагностическом выскаб­ливании).

Во 2-й группе (больные, не получавшие АГТ) у 20,4% пациенток опухоль располагалась в пределах эндометрия, у 34,8% прорастала на глу­бину до 0,5 см, у 15,2% - от 0,5 до 1 см, у 12,8% - более 1 см и у 10% - до серозного покрова мат­ки, у 6,8% пациенток опухоль не определялась (удалена при выскабливании полости матки). Таким образом, распределение больных по глу­бине инвазии опухоли в мышечную оболочку матки в обеих группах пациенток было одинаковым. Размеры опухоли до 2 см имели место у 274 (34,9%) больных, от 2 до 5 см - у 333 (42,5 %) больных, больше 5 см - у 112 (14,2%), у 51 паци­ентки опухоль в послеоперационном материале не обнаружена.

По локализации опухоли в матке больные распределились на две примерно одинаковые группы, следовательно, были сравнимы по этому клинико-морфологическому признаку. Единственным отличием было то, что в группе с АГТ было в 2 раза больше больных с пораже­нием всей полости матки - 95 (23,3%) против47 (12,1%).

Подводя итог проведенному анализу, можно сделать заключение, что больные в сравниваемых группах распределились примерно одинаково по основным клинико-морфологическим признакам заболевания.

При сопоставлении показателей содержа­ния рецепторов эстрогенов и прогестерона (РЭ и РП) с клинико-морфологическими признака­ми заболевания у больных, получавших и не по­лучавших АГТ, отмечено заметное снижение уровней РП и РЭ при увеличении распростра­ненности опухолевого процесса (стадии №-Г/) и снижении степени дифференцировки опухо­ли. Так, уровни РП при высокодифференциро-ванных опухолях были достаточно высоки (306+34,8 и 260,5+37,1 фмоль/мг в 1-й и 2-й группах соответственно). При умеренно диффе­ренцированных аденокарциномах эти показате­ли составили 238+33,9 и 228,4+34,2 фмоль/мг соответственно.

Более ощутимое снижение уровней РП бы­ло зафиксировано у больных с низкодифферен-цированными опухолями эндометрия (174,5+25,7 фмоль/мг - в 1-й группе и 54,6+11,7 фмоль/мг во 2-й).

Также наблюдалось снижение средних уровней РЭ при уменьшении степени диффе-ренцировки опухоли, при этом в низкодиффе-ренцированных опухолях этот показатель со­ставил 84+18,6 фмоль/мг у пациенток с АГТ и 31,5+11,2 фмоль/мг у больных, не получав­ших АГТ.

Значительное снижение этих показателей отмечалось при прорастании опухолью более 1 см мышечной оболочки матки. Так, уровень РП снижался от 325,5+50,2 до 215,8+63 фмоль/мг белка у больных 1-й группы и от 227,9+45,5 до 65,9+23,5 фмоль/мг у больных 2-й группы, уро­вень РЭ - от 139,4+8,8 до 77,2+11,8 и от

56,6+12,6 до 44,9+11,5 фмоль/мг соответственно. И, наконец, не отмечено различий средних уров­ней РП и РЭ в зависимости от состояния репро­дуктивной функции больных. В группе больных репродуктивного возраста, которые получали адъювантную прогестинотерапию, уровень РП и РЭ составил 257,6+64,4 и 84,6+16,9 фмоль/мг белка соответственно; в группе пациенток, нахо­дящихся в глубокой менопаузе, - 327,3+40 и 58,2+13,4 фмоль/мг. Различий этих показателей не выявлено и у больных, не получавших АГТ.

Нами проведен анализ 5-летней выживае­мости больных раком эндометрия и оценено влияние на этот показатель АГТ в зависимости от различных клинико-морфологических при­знаков заболевания.

Общая 5-летняя выживаемость составила 82,1+2,9% для 1-й группы и 89,2+2,1% для 2-й

(различия статистически недостоверны). Следова­тельно, применение гормонотерапии в рамках комбинированного и комплексного лечения РТМ не улучшает выживаемость больных. Для уточне­ния факторов, влияющих на этот показатель, нами проанализирована выживаемость в двух сравнива­емых группах в зависимости от клинико-морфо-логических признаков заболевания и методов ле­чения. В результате проведенного анализа получе­ны следующие данные.

Не отмечено улучшения выживаемости у больных с АГТ при всех стадиях заболевания. При сопоставлении выживаемости больных с высоко- и низкодифференцированным РТМ нами не отмечено никаких различий: она соста­вила 91,3+2,6 и 96+1,6% при высокодифферен-цированных и 51,3+13,5 и 73+9% при низко-дифференцированных опухолях в 1-й и 2-й группах соответственно, что еще раз свидетель­ствует об отсутствии влияния АГТ на отдален­ные результаты лечения.

Заслуживают внимания данные, получен­ные при исследовании общей 5-летней выжива­емости больных РТМ с учетом размеров первич­ной опухоли. В группе больных с АГТ пациент­ки распределились следующим образом: у 8 (2,03%) больных размеры опухоли составляли до 2 см, у 192 (48,4%) - от 2 до 5 см, у 196 (49,57%) - более 5 см. Общая 5-летняя выживаемость со­ставила 85,7+13,2; 87,4+4 и 80,2+4,1% соответ­ственно. В группе больных без АГТ опухоль до 2 см была обнаружена у 58 (14,9%) пациенток, у 189 (48,7%) больных размеры опухоли составляи от 2 до 5 см, у 141 (36,4%) - более 5 см. 5-летняя выживаемость составила 97,2+2,7; 91,6+2,7 и 84,7+4,1% соответственно. Таким образом, ста­тистически достоверной разницы в 5-летней вы­живаемости больных двух исследуемых групп не получено.

При тщательном анализе всех клинико-мор-фологических признаков заболевания и сопостав­ления их с общей 5-летней выживаемостью нами не выявлено статистически достоверных различий между пациентками 1-й и 2-й групп с положительным рецепторным статусом. Следовательно, при­менение АГТ у больных с РП+ и РЭ+ опухолями не улучшает отдаленные результаты лечения этой категории больных.

Из 784 больных РТМ, включенных в исследо­вание, рецидивы и метастазы возникли у 75 (9,5%) пациенток, из них у 23 (2,9%) были диагностиро­ваны рецидивы заболевания (в среднем через 22,7+5,4 мес) и у 52 (6,6%) - метастазы (в среднем через 20,1 + 1,9 мес).

Из 75 больных, у которых были диагно­стированы рецидивы и метастазы РТМ, 44 (58,7%) пациентки были из группы с АГТ и 31 (41,3%) - из группы без АГТ. При этом приме­нение АГТ не оказало влияния на частоту их возникновения: 13,3% рецидивов и 45,4% ме­тастазов в группе АГТ и 17,4 и 24% соответст­венно в группе без АГТ.

По стадиям больные 1-й и 2-й групп с реци­дивами и метастазами РТМ распределились следу­ющим образом: I стадия - у 18 (40,9%) и 16 (51,6%) больных, II - 13 (29,5%) и 9 (29%), III - 9 (20,4%) и 4 (12,9%), IV стадия - 4 (9,2%) и 2 (6,5%).

Применение АГТ достоверно не влияет на общую 5-летнюю выживаемость и не имеет ре­шающего значения в определении прогноза заболевания.

Многофакторный анализ методов лечения и выживаемости больных РТМ позволил выявить 9 наиболее информативных признаков, из которых наиболее важными являются гистологическое строение опухоли и уровень РЭ, а факт примене­ния АГТ по информативности и значимости в прогнозе РТМ занимает 15-е место, подтверждая тем самым отсутствие существенного влияния на отдаленные результаты лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Избранные лекции по клинической онкологии. Под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. М.; 2000. с. 708.

2. Malkasian G.D., Fannegers T.F., Fountorin K.S. Carcinoma of the endometrium: Stage I. Cancer 1983;136(7):872-83.

3. Kelley R., Baker W. Effects of 17 alpha hydroxyprogesterone caproate in metastatic endometrial cancer. Conference on experimental clinical can­cer chemotherapy. Natl Cancer Inst

Monogr 1960;9:235.

4. Новикова Л.А., Вершинина Г.Н. Первый опыт применения 17-окси-прогестерон капроната при раке тела матки и его метастазах. В кн.: Первая Всесоюзная конференция по химио­терапии злокачественных опухолей.

Рига; 1968. с. 474-6.

5. Вишневский А.С. Патогенетиче­ские особенности и возможности усо­вершенствования гормонотерапии больных раком эндометрия. Автореф. дис. . докт. мед. наук. Л.; 1989.

6. Шуваева Н.И., Вехова Л.И., Гош Т.Е. и др. Клинические аспекты примене­ния синтетических прогестагенов при первичном раке эндометрия. Тезисы Всесоюзного симпозиума «Профилак­тика, ранняя диагностика и комп­лексное лечение рака тела матки». Псков; 1981. с. 65.

7. Barakat R., Greven K., Muss H. Cancer management: a multidisciplinary approach. Huntington, N.Y., PRR; 1998.

8. Bonte J. Hormone dependency and hormone responsiveness of endometrial adenocarcinoma to estrogens, and antie-strogens. In: Role of medroxyproges-terone in endocrine-related tumors. Bd.

II. Von L. Campio (ed). N.Y., Raven

Press; 1983.

9. Бохман Я.В., Лившиц М.А., Вино­куров В.Л. и др. Новые подходы к ле­чению гинекологического рака. С.-Пб.; 1993. с. 127-80.

10. Колосов А.Е., Столярова И.В. Рак тела матки: диагностика, лечение, прогноз. С.-Пб., Киров; 2000.

11. Bonte J., Decoster J.M., Ide P. Vaginal cytologic evaiuation as a practical link between hormone blood levels and tumor hormone dependency in exclusive medroxyprogesterone treatment of recur­rent or metastatic endometrial adenocar-

cinoma. Acta Cytol 1977;21:218-24.

12. Ермакова Н.А. Количественная оценка уровня эстрогенного фона у больных раком эндометрия как пока­зателя чувствительности опухоли к гормонотерапии. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М.; 1996.

13. Hoskins W. Gynecologic tumors. In: Cancer: Principles & Practice of Oncology. 4th. By V. DeVita (ed). Philadelphia; 1993. p. 1152-225.

14. Козаченко В.П. Гормоны в онко-гинекологии. Практ гинекол 1999;1(1):8-11.

15. Brun G., Cosnetroy H., Bascougnet H. Traitement actuel du cancer de l‘endometre. Rev Fr Gynecol Obstet 1987;82(10):545-53.

16. Kauppila A., Kujansuu E., Vihko R. Cytosol Estrogen and Progestin receptors in endometrial carcinoma of patients treated with surgery, radiotherapy and progestin. Clinical correlates. Cancer 1982;10:2157-62.

17. MacDonald R.R., Thorogood J., Mason M.K. A randomized trial of prog­esterone in the primary treatment of endometrial carcinoma. Br J Obstet Gynecol 1988;95(3):166-74.

18. Deppe G., Baumann P., Munkarah A. Chemotherapy in metastatic or reccurent endometrial carcinoma. Zentralbl Gynecol 2000;122(7):355-60.

19. Lentz S.S. Advanced or recurrent endometrial carcinoma: hormonal thera­py. Semin Oncol 1994;21(1):100-6.

20. Martin P.L., Jarvis G., Kitchener H. et al. Progestagens for endometrial can­cer. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD001040.

21. Vergote I., Kjorstad J., Abeler V., Kolstad P. A randomized trial of adjuvant progestogens in early endometrial cancer. Cancer 1989;64(6):1011-6.

22. Gadliordi L.J. Tumori ginecologi hormoni dependenti. Minerva Ginecol

1974;26:243-55.

23. Баринов В.В. Рак тела матки (ди­агностика, лечение, факторы прогно­за). Автореф. дис. . докт. мед. наук.

М.; 1999.

24. De Paolo G., Spatti J.B.,

Bandieramonte G. et al. Adjuvant treatment with medroxyprogesterone acetate in pathological stage I endometrial cancer with myometrial invasion. Endometrial cancer, 5-th Cancer Research Workshop.

Grenoble; 1985. p. 209.

25. Lewis G.C., Slack N.G., Mortel L. et al. Adjuvant progesterone therapy in the primary treatment of endometrial cancer. Gynaecol Oncol 1974;2(4):368-76.

26. Rogerson L., Downes E. How do UK gynaecologists manage endometrial car­cinoma ? A national survey. Eur J

Gynaecol Oncol 1998;(4):331-2.

67