Профилактика рака шейки матки: беспрецедентные возможности улучшения здоровья женщин.
Рак шейки матки (РШМ) является вторым по частоте раком среди женщин во всем мире и ведущей причиной смертности от рака среди женщин в развивающихся странах (см. текст вставки на стр. 3). Это - болезнь несправедливого неравенства, но также и блестящих возможностей.
Неравенство
Уровень заболеваемости и смертности от РШМ значительно снизился в индустриально развитых странах за последние 40 лет или около того, тогда как в развивающихся странах эта болезнь продолжает оставаться громадной проблемой. Однако даже в индустриально развитых странах некоторые женщины не получают всей необходимой им помощи. Таким образом, одно из неравенств наблюдается между более и менее материально обеспеченными женщинами. При нормально развитой системе здравоохранения, богатые женщины в бедных странах, вероятно, получат более адекватную помощь по сравнению с менее обеспеченными женщинами в более богатых странах.
Второе неравенство основано на половом признаке: РШМ - это женская болезнь, а во многих странах женщины не получают достаточно информации или же не имеют адекватного доступа к медицинскому обслуживанию.рак матки
Возможности
Появилась вакцина для профилактики РШМ. Иммунопрофилактика этой вакциной может быть дополнена более совершенными методами скрининга, что позволит достичь существенного сокращения заболеваемости РШМ - болезни, которая потрясает семьи и разрушает жизни женщин на самом пике их активности. Плата за РШМ как для общества, так и для отдельных женщин и их семей, -велика, однако такое положение дел может быть улучшено. Для реализации полного потенциала вакцины для профилактики инфекции, вызываемой вирусом папилломы человека (ВПЧ), потребуется универсальный охват вакцинацией девочек подросткового возраста до наступления возможности их контакта с ВПЧ. Хотя и будет нелегко охватить вакцинацией всех девочек-подростков (многие из них не посещают врача регулярно), как только будет налажена эффективная система охвата, она сможет быть использована для проведения многих других мероприятий по охране здоровья, важных в старшем детском и младшем подростковом возрасте.рак матки
Борьбу против РШМ, болезни которую стало возможным предотвратить, можно рассматривать как вопрос здравоохранения, так и вопрос прав человека и этики. Существующие подходы могут справиться с этой проблемой и предоставить большему числу женщин, их семьям и обществу в целом будущее без РШМ.
Рак шейки матки и вирус папилломы человека
Болезнь: неравное бремя
Около полумиллиона новых случаев инвазивного РШМ диагностируется ежегодно, приблизительно половина этих случаев - у женщин, которые никогда не проходили скрининг. В глобальном масштабе более четверти миллиона женщин умирают от этой болезни каждый год. Самые высокие уровни заболеваемости и смертности наблюдаются в Африке южнее Сахары, Латинской Америке и Южной Азии (см. рис. 1). В целом уровень смертности в развивающихся странах примерно в четыре раза превышает уровень смертности в индустриально развитых странах; от 80% до 85% случаев смерти от РШМ приходятся на развивающиеся страны. В этих регионах РШМ поражает в основном многодетных женщин с детьми школьного возраста, а высокая смертность оказывает значительное негативное влияние на социальную структуру населения.1-3,5,6,9-12
Вирус папилломы человека (ВПЧ)
Почти все случаи РШМ ассоциированы с ВПЧ,легко передаваемым, широко распространенным, тканеспецифичным ДНК вирусом. ВПЧ является наиболее частой инфекцией, передаваемой половым путем (ИППП). Лечения от инфекции, вызванной ВПЧ, не существует.13-15
В настоящее время считается, что около 630 миллионов людей на планете инфицированы ВПЧ. В структуре инфицированных женщин больше, чем мужчин.13,16 В Соединенных Штатах около 40% молодых женщин инфицируются в течение первых трех лет после начала половой жизни. Во всем мире от 50% до 80% сексуально активных женщин инфицируются ВПЧ хотя бы один раз в течение жизни.17,18 Обычно женщины заражаются ВПЧ в период между подростковым возрастом и возрастом чуть старше 30 лет, с пиком инфицирования ВПЧ, совпадающим с периодом начала половой активности у девочек и молодых женщин до 25 лет. Наиболее часто РШМ диагностируют гораздо позже, обычно после 40 лет, с пиковыми уровнями заболеваемости около возраста 45 лет. Наблюдается значительная отсрочка между моментом инфицирования и развитием инвазивного рака.19-22
Типы ВПЧ
ВПЧ - распространенное семейство вирусов.14 Известно более 100 типов ВПЧ. Некоторые типы обладают высоким канцерогенным потенциалом (типы высокого риска). Типы высокого риска являются причиной большинства случаев аногенитального рака, в то время как типы низкого риска могут вызывать генитальные бородавки, быть причиной нарушения цервикальной цитологии, рецидивирующего респираторного папилломатоза или, наиболее часто, бессимптомных инфекций без каких-либо клинических последствий.1322,23 По крайней мере 13 генотипов ВПЧ относятся к типам высокого канцерогенного риска. Два типа ВПЧ высокого риска ассоциируются с примерно 70% всех случаев РШМ: ВПЧ-16 и ВПЧ-18. ВПЧ-45 и ВПЧ-31 также ассоциируются с РШМ. На долю каждого их них приходится примерно по 4% случаев. В исследованиях были показаны некоторые региональные вариации, в соответствии с которыми те или иные типы ВПЧ преобладают в определенном регионе.
Прогрессия ВПЧ-инфекции в рак шейки матки
Рак шейки матки начинается с инфекции, вызванной ВПЧ. Большинство случаев инфекции разрешается спонтанно, без симптомов, однако персистирующая инфекция, вызванная типами вируса высокого риска, может приводить к развитию предраковых состояний шейки матки и цервикальной внутриэпителиальной дисплазии низкой степени атипии. Из всех женщин, инфицированных типами ВПЧ высокого риска, у 5%-10% развивается персистирующая инфекция и, таким образом, повышается риск развития предраковых состояний шейки матки. При отсутствии лечения предраковые состояния прогрессируют вплоть до инвазивного РШМ.23-25
Как предрак, так и рак обычно возникают в "переходной зоне" шейки матки, которая обычно имеет больший размер в период полового созревания и во время беременности. В норме, верхние слои цервикального эпителия отмирают и слущиваются с одновременным постоянным формированием новых клеток. При персистирующей ВПЧ-инфекции, однако, этот процесс нарушается; клетки продолжают размножаться, сперва приобретая атипию (предрак), а затем инвазируют в подлежащие ткани (инвазивный рак). Поскольку прогрессия ВПЧ-инфекции в инвазивный рак происходит медленно, обычно в течение десятков лет, РШМ более часто выявляется у женщин в возрасте 40-50 лет.2,6,26-30 На рисунке 2 представлены возрастные уровни смертности от РШМ.
Факторы риска
У женщин риск инфицирования ВПЧ главным образом зависит от половой активности, в частности сексуального поведения их партнёра или партнёров. Однако ВПЧ-инфекция отличается от других ИППП тем, что она может передаваться при половом контакте без проникновения (непенетративный контакт), например, после эякуляции вне влагалища. Ранний возраст при первом половом сношении является фактором риска ВПЧ-инфекции, поскольку эпителий недоразвитой шейки матки ещё полностью не созрел и может быть легко проницаем для вируса. К дополнительным факторам (кофакторам) относятся ранний возраст при рождении первого ребенка и ВИЧ-инфекция или другие ИППП (например, инфекции, вызванные вирусом герпеса или Chlamydia trachomatis). У мужчин факторы риска ВПЧ-инфекции включают в себя большое количество половых
Инвазивным РШМ ежегодно заболевает по разным оценкам около 490000 женщин во всем мире. Эта болезнь является причиной более 270000 случаев смерти в год.
Около 85% женщин, которые умирают от РШМ, проживают в развивающихся странах. Ежегодно только в одной Индии от этой болезни погибает 75000 женщин.
Если существующие тенденции роста не будут изменены, к 2050 году количество новых случаев инвазивного РШМ достигнет более одного миллиона ежегодно.
Развитие РШМ может быть предотвращено, если с помощью скрининга рано идентифицировать и лечить предраковые состояния.
Большинство женщин в развивающихся странах не имеют доступа к программам цервикального скрининга и лечения предраковых состояний шейки, что делает плановую иммунопрофилактику важной стратегией контроля этого заболевания.
Внедрение новых методов скрининга может сделать скрининг более широко доступным.
Новые вакцины против ВПЧ - безопасны и эффективны для предотвращения инфекций, вызываемых ВПЧ, а также типоспецифичных цервикальных дисплазий при введении их до момента инфицирования.
Потребность в более совершенных методах профилактики
Первичная профилактика
Профилактика РШМ может осуществляться с помощью одного из следующих двух подходов: предотвращение инфекции изначально или выявление предраковых состояний и их лечение. Первый метод относится к первичной профилактике и может осуществляться путем избегания контакта с вирусом посредством воздержания от половой активности или безусловной взаимной моногамии, когда оба партнёра - а не только один -постоянно соблюдают моногамность и не были ранее инфицированы. Презервативы обеспечивают только 70%- защиту против ВПЧ при условии их постоянного применения. Другим способом первичной профилактики является вакцинация против ВПЧ.32,33 Новые вакцины обсуждаются в одном из нижеприведенных разделов.
Вторичная профилактика: скрининг, диагностика, лечение
Скрининг
Вторичная профилактика осуществляется путем скрининга и лечения выявленных предраковых состояний. Скрининг на РШМ направлен на сексуально активных - или тех, кто был активен в прошлом, - женщин с целью определения у них повышенного риска развития РШМ. Определение такого повышенного риска достигается с помощью исследования слущенных цервикальных клеток в мазке по Папаниколау, исследования поверхностного слоя шейки матки с помощью визуального осмотра, или выявления ДНК ВПЧ.34,35 Недавно Альянс по профилактике рака шейки матки (Alliance for Cervical Cancer Prevention) издал десять рекомендаций по проведению эффективных программ скрининга на РШМ (см. текст вставки на стр. 6).
Цитологический скрининг
Со времени своего появления более 50 лет назад мазок по Папаниколау, также известный как цервикальный мазок, используется во всём мире для выявления предраковых состояний с целью их последующего лечения и наблюдения. Результаты рутинного применения мазка по Папаниколау в индустриально развитых странах довольно впечатляющи: со времени внедрения в шестидесятые годы эта процедура способствовала
сокращению заболеваемости РШМ в развитых странах на 7080%. Однако даже в этих странах уровень успеха варьирует. Например, в Соединенных Штатах, где наблюдалось общее снижение количества случаев РШМ, уровень заболеваемости остается высоким в бедных районах.9,39-41
Отсутствие таких же успехов в развивающихся странах в основном относят на счет ограниченных ресурсов (материалов, обученного персонала, оборудования, контроля качества, инфраструктуры системы здравоохранения и эффективных процедур последующего наблюдения).5 Как указывалось ранее, программы скрининга в развивающихся странах либо отсутствуют, либо являются неэффективными.1 По одним оценкам около 75% женщин в индустриально развитых странах прошли скрининг в предыдущие пять лет. В отличие от этого в исследованиях, проведенных в Индии, и оценках специалистов в Кении было обнаружено, что всего лишь 1% участниц когда-либо проходили скрининг, несмотря на многочисленные попытки улучшить программы скрининга.42,43 Осложняет проблему то, что как женщинам, так и медработникам часто не хватает информации о РШМ и о рентабельных способах его профилактики.3,42-48
Ограничения цитологического метода
Результаты однократного скрининга при высокой частоте ложно-отрицательных результатов делают необходимым проведение повторного скрининга, что свидетельствует о недостаточной чувствительности метода. Со стороны медперсонала это может быть следствием неадекватной методики забора материла или монотонности субъективного оценивания множества препаратов. К тому же, необходимость в повторных визитах к врачу для сообщения результата и лечения выявленных нарушений может оказывать негативное влияние на частоту оказания медицинской помощи (то есть, получения лечения).20,35
Новое в скрининге рака шейки матки
В дополнение к мазку по Папаниколау сейчас стали доступными, либо находятся в стадии разработки, новые методы скрининга. В идеале наиболее эффективный метод скрининга должен быть недорогим, безболезненным, простым в исполнении, социально и культурно приемлемым, точным, без неблагоприятных побочных эффектов и способным давать немедленный результат. Некоторые многообещающие методы скрининга похоже уже появляются на горизонте и наверное приблизят скрининг РШМ к такому "идеалу."40,42,49
Новые разработки в области цитологии
Усилия по улучшению метода мазков по Папаниколау за последние десять лет включают разработку жидкостного цитологического исследования, в котором используется небольшое количество жидкости в качестве защитной среды для клеток, полученных с шейки матки, и которое позволяет автоматизировать процесс приготовления мазков. Этот метод обладает большей лабораторной эффективностью и сокращает количество таких проблем как плохая фиксация, неравномерная толщина распределения клеток в мазке, посторонний материал и артефакты, связанные с высыханием мазка. Однако в некоторых странах такой подход увеличивает стоимость мазка по Папаниколау, достоверно не улучшает его точность и требует дополнительных инструментов, что означает, что он может не подходить для применения в условиях ограниченных ресурсов.40,42,49
Кроме того, в настоящее время для идентификации наиболее атипичных зон в препарате мазка применяются компьютеры, уменьшая таким образом субъективность оценки и увеличивая чувствительность теста. Однако данная технология довольно дорогая.40
Визуальный осмотр после обработки уксусной кислотой (VIA)VIA, также известный как прямой визуальный осмотр, или цервикоскопия, может быть альтернативой цитологическому исследованию или может использоваться вместе с методом Папаниколау. VIA подразумевает нанесение 3- 5% раствора уксусной кислоты (уксуса) на шейку матки с помощью аэрозольного распылителя или ватного шарика и осмотр шейки невооружённым глазом через одну минуту. В случае, если вблизи переходной зоны определяются четко очерченные уксусно-белые участки, тест считается положительным на наличие предраковых клеточных изменений или инвазивного рака на ранних стадиях. VIA не требует наличия лаборатории или интенсивного обучения персонала. Результаты доступны немедленно, позволяя проводить лечение во время того же посещения, и, таким образом, уменьшая потери пациенток, которые не являются на повторные визиты. Дополнительным преимуществом VIA, которым не обладают метод Папаниколау или тест на определение ДНК ВПЧ, является то, что он позволяет медработнику определить ту небольшую часть дисплазий, которые не подходят для лечения методом криотерапии, - метода лечения, наиболее подходящего для условий с ограниченными ресурсами. Имеется в виду то, что даже при тестировании методом Папаниколау или определения ДНК ВПЧ, принять решение о лечении методом криотерапии можно только с помощью VIA. Чувствительность VIA такая же или даже выше, чем мазка по Папаниколау, но как и в случае последнего, визуальный осмотр носит субъективный характер, и все равно необходим контроль качества визуального осмотра. VIA может оказаться не таким эффективным у женщин после менопаузы, поскольку с ее наступлением переходная зона отступает внутрь цервикального канала.
Визуальный осмотр после обработки раствором Люголя (VILI)
VILI имеет схожесть с VIA. Он заключается в нанесении раствора Люголя на шейку с последующим осмотром на предмет определения горчично-желтых участков. Результат VILI доступен немедленно, что дает преимущество проведения лечения без отсрочки. Точность (валидность) метода VILI была оценена в Индии и Африке с помощью кольпоскопии и биопсии; были получены хорошие результаты.42,48,50,51 В ходе исследования, проведенного в Латинской Америке
Десять ключевых фактов и рекомендаций по эффективному проведению скрининга и лечения РШМ
С 1999 года партнерами Альянса по профилактике рака шейки матки (Alliance for Cervical Cancer Prevention (ACCP) проводится оценка различных подходов к скринингу и лечению РШМ в странах с ограниченными ресурсами и работа, направленная на повышение информированности о РШМ и улучшение систем контроля этого заболевания.36-38 В апреле 2007 года ACCP выпустил десять ключевых рекомендаций по проведению эффективных программ скрининга и лечения РШМ:
1. Каждая женщина обладает правом пройти цервикальный скрининг по крайней мере один раз в
течение жизни. В условиях ограниченных ресурсов оптимальный возраст проведения скрининга для достижения наибольшего эффекта в отношении состояния общественного здоровья - между 30 и 40 годами.
2.Несмотря на то, что цитологические программы скрининга на основе мазков по методу Папаниколау показали высокую эффективность в США и других развитых странах, поддерживать высокое качество цитологических программ скрининга очень сложно. Поэтому в ситуациях, когда ресурсы здравоохранения ограничены, их следует направлять на более рентабельные стратегии, доступные по стоимости и исполнимые в аспекте обеспечения их качества.
3.Исследованиями показано, что наиболее эффективной стратегией вторичной профилактики РШМ в условиях ограниченных ресурсов является скрининг с использованием либо теста на ДНК ВПЧ, либо визуального осмотра после обработки уксусной кислотой (VIA) с последующим лечением предраковых состояний с помощью криотерапии. Оптимально это осуществляется за одно посещение (в настоящее время комбинируя VIA с криотерапией) и может выполняться обученными врачами и средним медперсоналом, включая медсестер и акушерок.*
Применение теста на ДНК ВПЧ с последующей криотерапией приводит к большему снижению случаев предраковых состояний шейки матки по сравнению с использованием других подходов к скринингу и лечению.
Криотерапия при условии ее выполнения компетентными медработниками - безопасна и приводит к полному излечению в более чем 85% случаев.
Исследования показывают, что криотерапия защищает от дальнейшего развития злокачественных новообразований шейки матки женщин, инфицированных ВПЧ. По этой причине, а также благодаря низкой частоте осложнений криотерапии, считается приемлемым иногда проводить лечение женщин без гистологического подтверждения цервикальной дисплазии.
При отсутствии подозрения на инвазивный РШМ рутинное использование промежуточного диагностического этапа (такого как кольпоскопия) между скринингом и лечением обычно не является эффективным и может снижать эффективность программ и повышать их стоимость.
Женщины, их партнёры, население и общественные организации должны быть вовлечены в планирование и внедрение услуг в партнёрстве с сектором здравоохранения.
Для достижения максимальной эффективности проведение программ требует эффективного обучения, супервизии и наличия механизмов постоянного улучшения качества.
10. Необходимо проведение дополнительной работы по разработке быстрых, простых в применении, недорогих тестов на ВПЧ и усовершенствованию оборудования для криотерапии.
*Важно отметить, что после скрининга с применением теста на ДНК ВПЧ, все равно необходима сортировка с использованием VIA с целью определения пациенток, проведение криотерапии для которых неприемлемо.
ican Screening, LAMS) в четырех центрах (три в Бразилии и один в Аргентине), была произведена оценка точности методов VIA и VILI среди 11834 женщин. Полученные результаты не совпали с результатами, полученными ранее в других исследованиях, однако показали, что эти визуальные методы можно сочетать с методом Папаниколау или тестом Hybrid Capture* 2 с целью повышения точности, достигаемой любым из этих методов по-отдельности.52 Однако данные по чувствительности и специфичности метода VILI пока ограничены, что требует дальнейшего изучения точности этого метода.
Тест на ДНК ВПЧ
С помощью новых тестов можно определять ДНК ВПЧ типов высокого риска в вагинальных или цервикальных мазках. Забор клеток из шейки или влагалища производится с помощью щеточки или ватного шарика; затем образец посылают в лабораторию на анализ. Одним из преимуществ теста на ДНК ВПЧ является то, что при идеальных условиях он не субъективен, в отличие от визуального или цитологического скрининга. С его помощью можно выявлять как женщин, у которых уже имеются патологические изменения шейки матки, так и женщин с повышенным риском развития таких изменений.53 В обзоре 14 исследований авторы пришли к заключению, что тест на ДНК ВПЧ в частности обладает ценностью в определении предраковых дисплазий высокой степени атипии у женщин старше 30 лет, поскольку ВПЧ-инфекция у женщин до 30 лет как правило носит преходящий (транзиторный) характер.18,53-58
Тест Hybrid Capture® 2 (hc2)
Аналитический метод определения ДНК ВПЧ Hybrid Capture® 2, разработанный Digene Corporation, на сегодняшний день является единственным тестом определения ВПЧ, одобренным для клинического применения Администрацией США по контролю за продуктами питания и лекарствами (US Food and Drug Administration). Тест hc2 даёт возможность выявлять 13 типов ВПЧ и является более чувствительным по сравнению с методами визуального осмотра или цитологическим методом, однако он дорогостоящий и в условиях ограниченного обеспечения ресурсами обладает такими же недостатками, как и метод цитологического скрининга.
Например, этот тест требует наличия специальных лабораторий, оборудования и обученного персонала; занимает от шести до восьми часов до получения результата; и требует последующих визитов для сообщения результатов и проведения лечения.42,59,60
Быстрый тест на ВПЧ (FastHPV test)
Быстрый тест на ВПЧ разрабатывается специально для применения в условиях ограниченного обеспечения ресурсами. С помощью этого теста можно будет определять ДНК 14 типов ВПЧ высокого канцерогенного риска, а результаты теста будут доступны через два-два с половиной часа. Ожидается, что его разработка будет завершена в 2007 году, а его коммерческий вариант может появиться уже на протяжении 2008 года. Если он окажется простым, быстрым, точным и доступным по цене, он сможет стать подходящим инструментом скрининга в условиях ограниченных ресурсов.59,60 Одной из проблем как быстрого теста на ВПЧ, так и теста hc2, может быть то, что обычно они выпускаются только партиями, что может повлиять на характер их применения в программах скрининга. В разработке находятся и другие тесты на ВПЧ, которые, вероятно, скоро будут одобрены для клинического применения.
Диагностика
В индустриально развитых странах женщины с положительными результатами тестирования по Папаниколау или с помощью теста на ДНК ВПЧ во время скрининга далее проходят диагностическое тестирование, например, с помощью кольпоскопии. Это подразумевает исследование влагалища и шейки матки с использованием увеличительного прибора и мощного источника света с целью выявления участков дисплазии и для более точного забора цервикального эпителия (биопсия)
|
Таблица 2. Характеристики существующих вакцин против ВПЧ7, 71,72 |
|
|
Gardasil® (Merck) |
CervarixTM (GlaxoSmithKline) |
|
Четырёхвалентная (ВПЧ типов 6, 11, 16, 18) |
Двухвалентная (типы 16, 18)a |
|
Производится на основе дрожжей |
Производится на основе бакуловируса |
|
Адъювант: алюминий |
Адъювант: AISO4 (алюминий и монофосфорил липид А - MPL) |
|
График введения 0, 2, 6 месяцев |
График введения 0, 1, 6 месяцев |
|
Доза 0,5 мл |
Доза 0,5 мл |
|
Лицензирована в >70 странах |
Лицензирование ожидается в 2007 году |
|
Клинические исследования с участием 25000 женщин в возрасте 15-26 лет во всем мире |
Клинические исследования с участием 18000 женщин в возрасте 15-25 лет во всём мире |
|
Эффективность в отношении развития предраковых состояний около 100%b |
Эффективность в отношении развития предраковых состояний около 100%b |
|
Длительность эффекта: по крайней мере 5 лет |
Длительность эффекта: по крайней мере 5 лет |
|
a Предварительные данные указывают на то, что CervarixTM может также обеспечивать некоторую защиту против типов 45 и 31. Эта перекрестная защита была подтверждена новым анализом первоначальных исследований, а также первыми данными, полученными в ходе проведения третьей фазы исследования. |
|
|
ь Лишь у немногих женщин развиваются предраковые состояния, ассоциированные с ВПЧ других типов. |
|
из этих участков. Кольпоскопия должна выполняться обученным медработником, а сами кольпоскопы могут быть дорогостоящими, сложными приборами. Кроме того, биопсийный материал должен быть отправлен в гистопатологическую лабораторию, укомплектованную патологом, что зачастую может быть непрактичным или невозможным в странах с ограниченными ресурсами. Если у женщины имеются отклонения в мазке по Папаниколау, но на кольпоскопии отклонения отсутствуют, или кольпоскопический осмотр по каким-либо причинам неадекватен (то есть визуализировать всю переходную зону невозможно), можно получить клетки из цервикального канала и отправить их в лабораторию. Эта процедура называется эндоцервикальным кюретажем.27,61,62
Программы скрининга/лечения
В развивающихся странах в настоящее время используется новый подход, называемый скрининг/лечение. Женщины с положительными результатами тестирования с помощью визуального осмотра или теста на ДНК ВПЧ не подвергаются дальнейшему диагностическому тестированию; вместо этого их лечат немедленно.2763 Программы скрининга/лечения получили хорошие результаты оценки в Таиланде, Южной Африке и Гане. Данные указывают на то, что VIA и криотерапия за один или два визита в клинику без промежуточного кольпоскопического этапа, Подход скрининг/ лечение особо подходит для стран с ограниченными ресурсами, в которых транспорт, время и другие проблемы доступности делают последующие визиты к врачу затруднительными. Главным преимуществом такого подхода является то, что женщины с меньшей вероятностью будут утеряны для последующего наблюдения и проведения лечения.
представляют собой одну из наиболее рентабельных альтернатив общепринятой стратегии нескольких визитов.64-67
Лечение
Предраковые состояния
Уровень выживаемости женщин, которые получают лечение по поводу преинвазивных состояний, составляет около 100%. В настоящее время стандартное лечение женщин с цервикальной дисплазией включает удаление патологического участка с помощью электрохирургического иссечения петлёй (loop electrosurgical excision procedure (LEEP) или деструкции атипичного эпителия с помощью криотерапии - как в одном, так и в другом случае - амбулаторных процедур (см. описание в таблице 1). Если криотерапия применяется для деструкции небольших по размерам участков (то есть, <19 мм), ее эффективность приближается к 100%. Как криотерапия, так и LEEP являются менее радикальными процедурами по сравнению с ранее применявшимся стандартными лечением - конусной биопсией с помощью скальпеля. Хотя последняя процедура уже не является стандартом, она до сих пор применяется при предраковых состояниях, которые невозможно удалить другим способом, или же для тщательного исследования шейки и цервикального канала при подозрении на плоскоклеточный рак или аденокарциному.9,27,42,49,61,68,69
Лечение рака шейки матки
При раннем обнаружении даже инвазивный РШМ может лечиться с успехом; пятилетняя выживаемость у женщин с раком, выявленным на самых ранних стадиях (стадия 1A, при которой рак имеет минимальное распространение внутри только шейки), по оценкам составляет 92%.9 Гистерэктомия и лучевая терапия рекомендуются в качестве первичной терапии РШМ, но не должны применяться по поводу
предраковых состояний (дисплазий). В более поздних стадиях лучевая терапия часто используется в качестве паллиативного лечения, но в развивающихся странах она малодоступна или вовсе отсутствует. Целью лучевой терапии является уничтожение раковых клеток с одновременным сохранением нормальных клеток, насколько это возможно. Побочные эффекты включают в себя вагинальные кровотечения и выделения, диарею и тошноту. Ее эффективность зависит от распространенности рака, а именно вышел ли он за пределы шейки матки или нет. Химиотерапия может применяться наряду с гистерэктомией и лучевой терапией.20,27
Дополнительная немедицинская помощь может заключаться в применении традиционных или культурных практик, при условии, что они не окажут вреда (например, массаж, молитва, психологическая помощь, эмоциональная поддержка). Обезболивание женщин с РШМ в поздних стадиях часто неадекватно в развивающихся странах. Однако существуют эффективные и недорогие способы обеспечения обезболивания. Этот паллиативный аспект оказания помощи пациенткам должен стать приоритетом для внедрения как в условиях клиники, так и домашнего ухода.20,70
Существующие вакцины и вакцины будущего
Существующие профилактические вакцины
В июне 2006 года была одобрена и выпущена на рынок первая вакцина против ВПЧ-инфекции -Gardasil® производства компании Merck, а к апрелю 2007 года она была зарегистрирована уже в более чем 70 странах. Gardasil® предотвращает инфекцию, вызываемую двумя наиболее частыми канцерогенными типами ВПЧ, типами 16 и 18. Около 70% случаев РШМ ассоциированы с этими двумя типами ВПЧ. Эта вакцина также защищает против двух других типов вируса, которые не вызывают рак - типов 6 и 11, которые являются причиной более 90% всех случаев генитальных бородавок. Четырехвалентная вакцина вводится серией из трех внутримышечных инъекций по 0,5 мл на протяжении 6 месяцев. Вторая доза вводится через 2 месяца после первой, а третья - через 6 месяцев после введения первой дозы.71
Вторая вакцина, CervarixTM производства GlaxoSmithKline, также защищает против инфекции, вызываемой двумя наиболее частыми канцерогенными типами ВПЧ, типами 16 и 18, и также вводится серией из трех доз по 0,5 мл. В этом случае вторая доза вводится через 1 месяц после первой, а третья - через 6 месяцев после введения первой дозы. Ожидается, что процесс лицензирования этой вакцины будет завершен в 2007 году.71 В таблице 2 приведена дополнительная информация по этим двум вакцинам.
В клинических испытаниях было продемонстрировано, что обе эти вакцины обладают по крайней мере 95% эффективностью в предотвращении персистирующей инфекции, вызываемой ВПЧ -16 или -18, и 100% эффективностью в предотвращении типо-специфичных цервикальных дисплазий при вакцинации девочек до начала ими половой активности или женщин до инфицирования этими типами ВПЧ. Широкое применение только одной вакцинации может потенциально сократить смертность от РШМ на 50% в течение нескольких десятилетий, а по некоторым оценкам уровень предотвращения может быть даже выше - до 71% в зависимости от степени охвата иммунизацией.73-77 В странах, которые смогут себе это позволить, вакцинация подростков в сочетании с программами скрининга, нацеленными на женщин старше 30, будет самым эффективным подходом.73-80
Стратегии вакцинации
Потенциальные стратегии будут включать в себя вакцинацию девочек школьного возраста (при этом могут упускаться из охвата девочки вне школы, которые относятся к группе более высокого риска) и/или инициативы типа "мать-дочь", либо другие существующие программы охвата населения.
В соответствии с действующей в Соединенных Штатах рекомендацией плановой вакцинации подлежат все подростки до начала половой жизни. Хотя вакцинирование в более раннем возрасте не несет никакого теоретического риска, до сих пор не опубликовано никаких исследований в поддержку вакцинации в более раннем возрасте. Также имеется программа «наверстывания», позволяющая вакцинацию женщин в возрасте до 26 лет. В настоящее время не рекомендуется проводить вакцинацию сексуально активных женщин более старшего возраста. Для этой группы наилучшим подходом является цервикальный скрининг.71,72
В странах с ограниченными ресурсами вакцинация имеющимися вакцинами может быть возможна только при наличии существенных субсидий на закупку вакцин. Хотя ожидается, что новые вакцины против ВПЧ приведут к впечатляющему сокращению риска и уровней заболеваемости РШМ, они не заменят скрининг; скорее применение иммунопрофилактики в сочетании со скринингом максимизирует эффективность усилий.35,81 Для миллионов женщин в возрасте 20 лет и старше инфицирование ВПЧ уже вероятно произошло, если они были сексуально активны в прошлом. Новые вакцины не являются терапевтическими, поэтому вряд ли смогут помочь этим женщинам. Более того, только два канцерогенных типа ВПЧ включены в существующие на сегодняшний день вакцины (ВПЧ-16
и -18), и их защитное действие было продемонстрировано только против этих двух типов. Необходимость в скрининге не отпадет, потому что вакцина не способна предотвратить рак, вызываемый другими типами
ВПЧ.
Странам с уже существующими программами скрининга следует продолжать усилия в этом направлении, даже если будут внедрены программы вакцинации. В странах, где скрининговые программы отсутствуют, законодателям в сфере здравоохранения следует рассмотреть вопрос об инициации скрининга женщин старше 30 лет хотя бы один или два раза в течение жизни в сочетании с вакцинацией девочек старшего возраста и женщин, еще не начавших половую активность.20,81-84
Вакцинирование мальчиков
Хотя у мальчиков отсутствует риск развития РШМ, они могут инфицироваться ВПЧ с последующим развитием других ВПЧ-ассоциированных заболеваний, таких как рак пениса, анальный рак, рак полости рта и генитальные бородавки. Некоторые эксперты полагают, что вакцинирование как мальчиков, так и девочек может быть полезным для женщин, поскольку они заражаются от половых партнёров-мужчин, однако изучение рентабельности вакцинации обоих полов все еще изучается. Более того, до сих пор нет данных в поддержку того, что вакцинация мужского пола снижает риск передачи вируса партнёрам-женщинам.85,86
Длительность эффекта
В клинических исследованиях выявлено, что вакцины против ВПЧ эффективны в течение минимум четырех с половиной - пяти лет (продолжительность исследований до сих пор), но они весьма вероятно могут быть эффективны в течение гораздо более длительного времени.78 За последние пять лет доказательств угасания иммунитета или снижения эффективности предотвращения инфекции не получено. Также, антигенная стимуляция вакциной против ВПЧ вызывает иммунный ответ, сходный с ответом на иммунизацию вакцинами, дающими длительную защиту, такими, например, как вакцина для профилактики гепатита В. Эти данные предполагают, что длительность эффективной защиты может быть продолжительной, но результаты исследований, подтверждающих это предположение, появятся только со временем.87
Перекрёстная защита
В настоящее время пока еще не ясно, обеспечивает ли вакцина и в какой степени перекрестную защиту против типов ВПЧ, не входящих в состав вакцины. Имеются доказательства того, что перекрестная защита возникает против ВПЧ -45 и -31, что изучается в продолжающихся исследованиях этого вопроса.7,77,78
Побочное действие
Наиболее частые известные побочные эффекты после иммунизации против ВПЧ включают дискомфорт в месте инъекции, боль, отечность, покраснение, головную боль или субфебрильную лихорадку. Сообщений о каких-либо серьёзных побочных эффектах ни в одном из клинических исследований нет, даже в течение пятилетнего периода наблюдения после вакцинации.
Вопросы, оставшиеся пока без ответа
Другие вопросы, относящиеся к самой вакцине, включают следующее:
Эти и другие вопросы являются предметом изучения в исследованиях, проводимых в настоящее время.55,90
Вакцины будущего
Продолжается работа по усовершенствованию профилактических вакцин и разработке терапевтических вакцин, направленных на элиминацию существующей ВПЧ-инфекции и ассоциированных с ней заболеваний.3,7
Профилактические вакцины будущего
В усовершенствованных профилактических вакцинах могут быть применены другие подходы к их разработке, включая белковые и пептидные рекомбинантные живые векторы, стратегии на основе бактерий, растений, ДНК и стратегию примирования-бустеризации. Ключевой целью является разработка вакцин более приемлемых для регионов с ограниченными ресурсами, то есть таких вакцин, которые будут дешевле в производстве, с более длительным сроком хранения, будут требовать введения только одной или двух доз, вызвать длительный иммунитет, не требующий введения бустерных доз, смогут вводиться интраназально или орально, будут сохранять стабильность при более широком диапазоне температур и будут эффективны против многих типов ВПЧ высокого канцерогенного риска.3,7,91
Терапевтические вакцины будущего
Имеется надежда, что вакцины будущего будут способны
предотвращать развитие рака у женщин, которые уже имеют персистирующую ВПЧ-инфекцию. В настоящее время терапевтические вакцины для лечения ВПЧ-инфекции отсутствуют, но уже начата работа по созданию таких вакцин. Эти вакцины могут быть использованы по отдельности и в комбинации с другими видами лечения. Они будут разработаны таким образом, что смогут останавливать прогрессирование дисплазии низкой степени атипии в инвазивный рак или предотвращать рецидивы ранее пролеченных предраковых состояний или рака. В отличие от видов лечения, применяющихся сейчас и в прошлом, терапевтические вакцины скорее всего будут лечить причинную инфекцию.7,86
Создать терапевтические вакцины для женщин с дисплазиями высокой степени атипии может быть сложнее, поскольку такой вид атипии генетически нестабилен, то есть экспрессия генов ВПЧ может варьировать в клетках одного и того же пациента, а также отличаться у разных пациентов. Эффективность в настоящее время разрабатываемых терапевтических вакцин ещё не установлена.7,86
Предоставление вакцин тем, кому они нужнее всего
Внедрение эффективных программ вакцинопрофилактики может показаться понятным и очевидным вопросом в свете эффективности вакцин и отсутствия до сих пор серьезных побочных эффектов, тем не менее, всё ещё остаются серьезные сложные моменты.
Знание и принятие
Точная информация очень существенна для улучшения понимания как ВПЧ, так и РШМ медицинскими работниками, пропагандистами здравоохранения, законодателями, родителями и пациентками. Многие не осознают причин и бремени РШМ и могут не оценить значение вакцин против ВПЧ для улучшения существующей ситуации. Без такого понимания и сильной поддержки в защиту вакцинации, население вряд ли будет её принимать.12,54,92
Для достижения этой цели в первую очередь необходимо определить как лучше подать информацию с учётом социально-культурных реалий. Может ли стигматизация ИППП осложнить принятие вакцин в некоторых обществах? Следует ли представлять вакцинацию как в основном женскую проблему? Эффективное структурирование подаваемой информации может помочь избежать социальное непринятие со стороны, например, групп, которые боятся, что вакцины против ВПЧ могут способствовать падению нравов (несмотря на то, что доказано, что просвещение в вопросах половых отношений имеет противоположный эффект).12,54,93,94
Готовность общественности и принятие ею вакцинации против ВПЧ поможет обеспечить доступ к ней, поэтому общественные лидеры должны участвовать в разработке и внедрении программ иммунопрофилактики. Поскольку клиницисты часто являются источником информации как для родителей, так и для подростков, информирование клиницистов поможет родителям понять преимущества любой вакцины.12,45
Стоимость и финансирование
Ожидается, что стоимость предоставления вакцины против ВПЧ будет превышать стоимость существующих программ вакцинации детей. Финансирование здравоохранения в развивающихся странах уже ограничено; поэтому финансирование программ вакцинации против ВПЧ потребует упорных и значительных адвокативных усилий и применения инновационных стратегий.95 В настоящее время цена на вакцины в развивающихся странах
не известна и может оставаться неизвестной в течение некоторого времени. Обычный путь внедрения новой вакцины заключается в том, что сначала вакцина становится доступной в частном секторе, а затем, после падения цен, в общественном секторе. Производятся попытки укоротить время до наступления снижения цен и сделать вакцину против ВПЧ широко доступной в развивающемся мире. Окончательная цена будет определяться такими факторами как количество закупаемых доз и продолжительность действия соглашения о закупке.7,96
Цена самой вакцины - это не единственные расходы: также имеются и программные расходы. Также как и дети, большинство подростков не принимают активного участия в процессе здравоохранения, поэтому должны быть разработаны новые стратегии, нацеленные на охват подростков. Рентабельность программ вакцинации в развивающихся странах будет зависеть от стоимости запуска программ широкого охвата подростков - группы, которая обычно не включена в программы иммунопрофилактики, - от продолжительности защиты, обеспечиваемой вакцинацией, и от степени участия в программе населения.92,97-102 Важным компонентом в определении рентабельности будет конечная экономия средств на лечение РШМ и других ВПЧ-ассоциированных заболеваний.98
Для сбора информации об общей стоимости и стратегии доставки вакцины до целевой аудитории внутри страны планируется проведение демонстрационных проектов. Также проводятся дискуссии об определении международных механизмов финансирования, с помощью которых можно было бы субсидировать программы иммунопрофилактики в регионах с ограниченными ресурсами.101
Доступ к целевой аудитории
В большинстве развивающихся стран молодые подростки не взаимодействуют постоянно с системой здравоохранения, поэтому обеспечение доступа к этой целевой аудитории представляется сложной задачей. Одним из перспективных предложений является укрепление школьных программ по охране здоровья, особенно в свете недавнего увеличения посещаемости начальной школы. Там, где большое количество девочек покидают школу в раннем возрасте, пробел может быть заполнен специальными программами для местного населения.101
Как только будут разработаны эффективные стратегии охвата таких девочек, они смогут быть использованы для проведения различных мероприятий здравоохранения, необходимых для детей более старшего возраста, таких как иммунизация против столбняка, краснухи, гепатита В, кори и со временем - иммунизация против ВИЧ; дегельминтизация, превентивное лечение малярии; лечение шистосомоза, филяриатоза и трахомы; восполнение дефицита железа и/или йода и санитарное просвещение о мытье рук, курении, наркомании, восприятии собственного тела и принятии решений в жизненном выборе. Использование этой же системы охвата для проведения множества других мероприятий здравоохранения одновременно с иммунизацией против ВПЧ (или в другое время) повысит рентабельность всех проводимых мероприятий.
Обучение и поддержка медработников
Эффективное обучение медицинских работников - с постановкой четких, реалистичных и практических целей - является критическим звеном в любой программе здравоохранения. Медработники во многих развивающихся странах могут не иметь достаточного понимания ВПЧ-инфекции и ее связи с развитием и профилактикой РШМ. Эта ситуация осложняется "молчаливым характером" РШМ. Медицинские работники должны быть обучены тому, как помочь пациентам осознать громадные преимущества, предоставляемые как скринингом, так и иммунизацией.45,
50,65,103
Как в индустриально развитых странах, так и в развивающихся, четкого понимания того, кто именно будет заниматься вакцинацией, нет (то есть, будут это врачи или медсёстры, педиатры, акушерки или акушеры-гинекологи). Акушеры и гинекологи традиционно вопросами вакцинирования не занимались. С другой стороны, медработники, которые традиционно занимаются иммунопрофилактикой, могут иметь недостаточно знаний о РШМ и ВПЧ. Поэтому ожидается, что для внедрения программ иммунопрофилактики ВПЧ будет необходимым проведение дополнительного обучения.96,104,105,106
Документирование опыта применения вакцины против ВПЧ в условиях ограниченных ресурсов
Уроки, извлечённые из проведения демонстрационных программ иммунопрофилактики, помогут дать странам те инструменты, которые понадобятся при разработке эффективных местных программ. Этой информацией можно также будет руководствоваться при прогнозировании и разработке стратегии охвата вакцинацией (в школах и в рамках программ для местного населения).12,95 PATH сотрудничает с четырьмя странами - Индией, Перу, Вьетнамом и Угандой - в проведении формативного и оперативного исследований в области создания и проведения программ иммунопрофилактики с целью проверки действенности стратегий внедрения вакцины
против ВПЧ. PATH взаимодействует с законодателями, медработниками, родителями и молодыми подростками с целью определения у них объема знаний о ВПЧ и РШМ и исследования путей внедрения вакцины. Проекты помогут определить то, как обеспечить охват вакцинацией целевых групп девочек, и собрать данные о стоимости, социально-культурном восприятии, использовании ресурсов, финансировании, поставке и потребности в вакцине. Результаты формативного исследования будут получены в конце 2007 года и в 2008 году, а результаты исследования функционирования программ - в 2009 и 2010 годах.
Выводы
Уровень смертности от РШМ в развивающихся странах может быть ощутимо сокращен до уровня, достигнутого в индустриально развитых странах или даже ниже, путём сочетания вакцинации против ВПЧ с усовершенствованным скринингом, диагностикой и лечением. Эта цель не может быть достигнута без:
В различных условиях будут применимы разные стратегии. Такие стратегии должны разрабатываться с полным учётом реалий сегодняшнего дня, включая бремя заболевания и соответствующие знания, поведение
и социально-культурное восприятие. Также важнейшим моментом является либо продолжение, либо внедрение вторичной профилактики (скрининга) на основе научных данных в неразрывной связи с иммунопрофилактикой.
Связь и поддержка видных религиозных, медицинских и политических лидеров может оказать положительное влияние на формирование доверия населения и желание участвовать в программах профилактики РШМ. Ряд агентств и организаций проводят в настоящее время исследования и проекты, направленные на сбор информации и формирование доказательной базы, с целью помочь законодателям в принятии решений в области улучшения контроля РШМ.
Вызов, который бросает обществу ВПЧ и рак шейки матки, - весьма существенный, можно сказать огромный. Однако, имея на вооружении уже усовершенствованные методы скрининга, диагностики и технологии профилактики, описанные выше, а также те, которые еще находятся на этапе разработки, мир имеет возможность по-настоящему изменить жизнь женщин и вдохнуть новые силы в дело сохранения семей и общества в целом.
Литература
1. Alliance for Cervical Cancer Prevention (ACCP). The Case for Investing in Cervical Cancer Prevention. Seattle: ACCP; 2004. Cervical Cancer Prevention Issues in Depth, No. 3.
2. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM; International Agency for Research on Cancer (IARC). GLOBOCAN2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. Lyon, France: IARCPress; 2004; CancerBase No. 5, version 2.0.
3. Franceschi S. The International Agency for Research on Cancer (IARC) commitment to cancer prevention: the example of papillomavirus and cervical cancer. Recent Results in Cancer Research. 2005;166:277-297.
4. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2005a;55(2):74-108.
5. Parkin D, Whelan S, Ferlay J, et al., eds. Cancer Incidence in Five Continents, vol VIII. Lyon: IARCPress, 2002. IARC Scientific Publication No. 155.
6. Parkin, DM, Bray F. The burden of HPV-related cancers. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):
S11-S25.
7. PATH. Current and Future HPV Vaccines: Promise and Challenges. Seattle: PATH; 2006.
8. Stewart BW, Kleihues P. World Cancer Report.
Lyon: IARCPress, 2003.
9. Gold MA. Current cervical cancer screening guidelines and impact of prophylactic HPV vaccines. New Options in HPV Prevention. Supplement to OBG Management July 2006. Available at:
10. Sankaranarayanan R, Ferlay J. Worldwide burden of gynaecological cancer: the size of the problem. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. 2006;20(2):207-
225.
11. Sankaranarayanan R. Overview of cervical cancer in the developing world. International Journal of Gynecology & Obstetrics.
2006;95(Suppl 1):S205-S210.
12. Sherris J, Agurto I, Arrossi S, et al. Advocating for cervical cancer prevention. International Journal of Gynecology & Obstetrics.
2005;89(Suppl 2)S46-S54.
13. Spitzer M. Human papillomavirus: epidemiology, natural history, and clinical sequelae. New Options in HPV Prevention. Supplement to OBG Management. Available at:
14. Munoz N, Castellsague X, Berrington de Gonzalez, Gissmann L. HPV in the etiology of human cancer. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):
S1-S10.
15. Cox JT. Introduction. Current Opinions in Obstetrics and Gynecology. 2006;18(Suppl 1):
S1-S5.
16. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Genital HPV infection-CDC Fact Sheet. Available at: www.cdc.gov/std.HPV/
STDFact-HPV.htm. Accessed May 10, 2007.
17. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. American Journal of Medicine. 1997;102:3-8.
18. Crum CP, Abbott DW, Quade BJ. Cervical cancer screening: from the papanicolaou smear to the vaccine era. Journal of Clinical Oncology. 2003;21(10S):224s-230s.
19. Moscicki AB, Schiffman M, Kjaer S, Villa LL. Updating the natural history of HPV and anogenital cancer. Vaccine. 2006;24 (Suppl 3):
S42-S51.
20. Population Reference Bureau (PRB) and Alliance for Cervical Cancer Prevention (ACCP). Preventing Cervical Cancer Worldwide. 2004.
Washington, DC: PRB; Seattle: ACCP.
21. Miller AB. Cervical Cancer Screening Programmes: Managerial Guidelines. Geneva, Switzerland: World Health Organization;
1992.
22. Clifford G, Franceschi S, Diaz M, Munoz N, Villa LL. HPV type-distribution in women with and without cervical neoplastic diseases.
Vaccine. 2006;24(Suppl 3):S26-S34.
23. Smith JS, Lindsay L, Hoots B, et al. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: a meta-analysis update. International Journal of Cancer. 2007;Apr 5. Epub ahead of print.
24. Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJ, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. Journal of
Clinical Pathology. 2002;55(4):244-265.
25. Snijders PJ, Steenbergen RD, Heideman DA, Meijer CJ. HPV-mediated cervical carcino-genesis: concepts and clinical implications.
Journal of Pathology. 2006;208:152.
26. Denny L, Ngan HYS. Malignant manifestations of HPV infection: Carcinoma of the cervix, vulva, vagina, anus, and penis. International Journal of Gynecology and Obstetrics.
2006;94(Suppl 1):S50-S55.
27. World Health Organization (WHO). Comprehensive Cervical Cancer Control: A Guide to Essential Practice. Geneva: WHO, 2006.
28. Zur Hausen H. Infections Causing Human
Cancer. Weinheim: Wiley-VCH, 2006.
29. Ley C, Bauer HM, Reingold A, et al. Determinants of genital human papillomavirus infection in young women. Journal of the
National Cancer Institute. 1991;83:997-1003.
30. Villa LL. Biology of genital human papil-lomaviruses. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2006;94(Suppl 1):S3-S7.
31. Bosch FX, Qiao YL, Castellsague X. The epidemiology of human papillomavirus infection and its association with cervical cancer. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2006;94 (Suppl 1):S8-S21.
32. Burchell AN, Winer RL, de Sanjose S, Franco EL. Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection. Vaccine.
2006;24(Suppl 3):52-61.
33. Winer R L, Hughes JP, Feng Q, et al. Condom use and the risk of genital papillomavirus infection in young women. New England
Journal of Medicine. 2006;354:2645-2654.
34. Denny L, Sankaranarayanan R. Secondary prevention of cervical cancer. International Journal of Gynecology & Obstetrics.
2006;94(Suppl 1)S65-S70.
35. Tsu VD, Pollack AE. Preventing cervical cancer in low-resource settings: how far have we come and what does the future hold? International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2005;89(Suppl 2):S55-S59.
36. ACCP. Improving Screening Coverage Rates of Cervical Cancer Prevention Programs: A Focus on Communities. Seattle: ACCP; 2004. Cervical Cancer Prevention Issues in Depth,
No. 4.
37. ACCP. Planning and Implementing Cervical Cancer Prevention and Control Programs.
Seattle: ACCP; 2004.
38. ACCP. Women‘s Stories, Women‘s Lives: Experiences With Cervical Cancer Screening and Treatment. Seattle: ACCP; 2004.
39. American Cancer Society website. Cervical cancer prevention. June 2006. Available at: documents.cancer.org/115.00/115.00.pdf. Accessed May 14, 2007.
40. Kitchener HC, Castle PE, Cox JT. Achievements and limitations of cervical cytology screening. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):63-70.
Sankaranarayanan R, Gaffikin L, Jacob M, Sellors J, Robles S. A critical assessment of screening methods for cervical neoplasia. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2005;89(Suppl 2):S4-S12.
Bingham A, Bishop A, Coffey P, et al. Factors affecting utilization of cervical cancer prevention services in low-resource settings. Salud Publica de Mexico 2003;45(Suppl
3)S283-S291.
American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2006. American Cancer Society, 2006. Agurto I, Arrossi S, White S, et al. Involving the community in cervical cancer prevention programs. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2005;89(Suppl 2):S38-S45. Bradley J, Marone M, Mahe, Luciani S. Delivering cervical cancer prevention services in low-resource settings. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2005;89(Suppl
2)S21-S29.
Lazcano-Ponce EC, Herrero R, Munoz, et al. Epidemiology of HPV infection among Mexican women with normal cervical cytology. International Journal of Cancer. 2001;91:412-420.
Denny L, Quinn M, Sankaranarayanan R. Screening for cervical cancer in developing countries. Vaccine. 2006;24(Suppl 3)S71-S77. Sellors J, Lewis K, Kidula N, Muhombe K, Tsu V, Herdman C. Screening and management of precancerous lesions to prevent cervical cancer in low-resource settings. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention.
2003;4:277-280.
Blumenthal PD, Lauterbach M, Sellors JW,
Sankaranarayanan R. Training for cervical cancer prevention programs in low-resource settings: focus on visual inspection with acetic acid and cryotherapy. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2005;89(Suppl
2):S30-S37.
Carr KC, Sellors JW. Cervical cancer screening in low resource settings using visual inspection with acetic acid. Journal of Midwifery and Women‘s Health. 2004;49:329-337. Sarian LO, Derchain SF, Naud P, et al. Evaluation of visual inspection with acetic acid (VIA), Lugol‘s iodine (VILI), cervical cytology and HPV testing as cervical cancer screening tools in Latin America. This report refers to partial results from the LAMS (Latin American Screening) Study. Journal of Medical Screening. 2005;12(3):142-149. Villa LL, Denny L. Methods for detection of HPV infection and its clinical utility. International Journal of Gynecology and Obstetrics.
2006;94(Suppl 1):S71-S80.
Cuzick J, Mayrand MH, Ronco G, Snijders P, Wardle J. New dimensions in cervical cancer screening. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):90-97.
55. Franco EL, Bosch FX, Cusick J, et al. Knowledge gaps and priorities for research on prevention of HPV infection and cervical
cancer. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):242-249.
56. Franco EL, Harper DM. Vaccination against human papillomavirus infection: a new paradigm in cervical cancer control. Vaccine.
2005;23:2388-2394.
57. Arbyn M, Sasieni P, Meijer CJLM, et al. Clinical applications of HPV testing: a summary of meta-analyses. Vaccine. 2006;24(Suppl
3):78-89.
58. Pollack AE, Balkin MS, Denny L. Cervical cancer: a call for political will. International Journal of Obstetrics & Gynecology.
2006;94:333-342.
59. Howard M, Sellors J, Kaczorowski J. Optimizing the hybrid capture II human papillomavirus test to detect cervical intraep-ithelial neoplasia. Obstetrics & Gynecology.
2002;100:982-980.
60. Sellors J. HPV in screening and triage: towards an affordable test. HPV Today.
2005;8:4-5.
61. Ngan HYS, Timble CL. Preinvasive lesions of the cervix. International Journal of Gynecolo-gy and Obstetrics. 2006;94(Suppl 1):S45-S49.
62. Sellors JW, Sankaranarayanan R. Colposcopy and Treatment of Cervical Intraepithelial Neo-plasia: A Beginner‘s Manual. Lyon, France:
IARCPress; 2002.
63. Cuzick J, Szarewski A. Cubie H, et al. Management of women who test positive for high-risk types of papillomavirus: the HART
study. Lancet. 2003;362:1871-1876.
64. Denny L, Kuhn L, De Souza M, Pollack AE, Dupress W, Wright TC. Screen-and-treat approaches for cervical cancer prevention in low resource settings. Journal of the American
Medical Association. 2005;294:2173-2181.
65. Goldie SJ, Kim JJ, Myers E. Cost-effectiveness of cervical cancer screening. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):164-170.
66. Blumenthal PD, Gaffikin L, Deganus S, et al. for the Ghana Cervicare Group. Cervical cancer prevention: safety, acceptability, and feasibility of a single-visit approach in Accra, Ghana. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2007;196;407.e1-407.e9.
67. Santos C, Galdos R, Alvarez M, et al. One-session management of cervical intraepi-thelial neoplasia: a solution for developing countries. A prospective, randomized trial of LEEP versus laser excisional conization. Gynecologic Oncology. 1996;61:11-15.
68. ACCP. Effectiveness, Safety, and Acceptability of Cryotherapy: A Systematic Literature Review. Seattle: ACCP; 2003. Cervical Cancer Prevention Issues in Depth, No. 1.
69. Jacob M, Broekhuizen FF, Castro W, Sellors J. Experience using cryotherapy for treatment of cervical precancerous lesions in low-resource settings. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2005;89(Suppl 2):
S13-S20.
70. ACCP. ACCP Strategies for Supporting Women with Cervical Cancer. Seattle, ACCP; 2004. Cervical Cancer Prevention Issues in
Depth, No. 2.
71. Package Insert, Gardasil", Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.; April 2007.
72. Crosbie EJ, Kitchener HC. CervarixTM-a bivalent L1 virus-like particle vaccine for prevention of human papillomavirus type 16- and 18-associated cervical cancer. Expert Opinion on Biological Therapy. 2007;7:391-
396.
73. Cox JT. Reducing HPV-related clinical disease through vaccination. New Options in HPV Prevention. Supplement to OBG Management. July 2006. Available at: www. obgmanagement.com.
74. Munoz N. Against which human papillomavirus (HPV) types shall we vaccinate and screen? The internationalperspective. International Journal of Cancer. 2004;
111:278.
75. Frazer IH. HPV vaccines. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2006;94(Suppl
1)S81-88.
76. Crum CP. The beginning of the end of cervical cancer? New England Journal of Medicine.
2002;347:1703-1705.
77. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al.
Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial.
Lancet. 2004;364:1757-1765.
78. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al.
Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomized controlled trial. Lancet. 2006;367:1247-1255.
79. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. Proof of principle study investigators: a controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. New England Journal of Medicine. 2002;347(21):1645-1651.
80. Koutsky LA, Harper DM. Current findings from prophylactic HPV vaccine trials. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):114-121.
81. Franco EL, Cuzick J, Hildesheim A, de Sanjose S. Issues in planning cervical cancer screening in the era of HPV vaccination. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):171-177.
82. Ling M, Kanayama M, Roden R, Wu TC. Preventive and therapeutic vaccines for human papillomavirus-associated cervical cancers. Journal of Biomedical Science. 2000;7:341-
356.
83. Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, et al. Quadrivalent human papillomavirus vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report. March 23, 2007;56(RR02):1-24.
84. Wright TC, Bosch FX, Franco EL, et al. HPV
vaccine and screening in the prevention of cervical cancer: conclusions from a 2006
14
workshop of international experts. Vaccine.
2006;24(Suppl 3):251-261.
85. Goldie S. A public health approach to cervical cancer control: considerations of screening and vaccination strategies. International Journal of
Gynecology & Obstetrics. 2006;94:S95-S105.
86. Stanley M, Lowy DR., Frazer, I. Prophylactic HPV vaccines: underlying mechanisms. Vaccine.
2006;24(Suppl 3):106-113.
87. Koutsky LA, Goleen MR. Vaccinating girls for HPV-a new horizon of hope for cancer prevention. Northwest Public Health. 2007;Spring/Sum-mer:20-21.
88. Villa LL, Ault KA, Giuliano AR, et al. Immuno-
logic responses following administration of a vaccine targeting human papillomavirus types 6, 11, 16, and 18. Vaccine. 2006;24:5571-5583.
89. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Prophylactic
quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young woman: a randomized double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncology. 2005;6:271.
90. Hildesheim A, Markowitz L, Avila MH, France-schi S. Research needs following initial licensure of virus-like particle HPV vaccines. Vaccine.
2006;24(Suppl 3):S227-S232.
91. Schiller JT, Nardelli-Haefliger D. Second generation HPV vaccines to prevent cervical cancer. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):147-153.
92. Sherris J, Friedman A, Wittet S, Davies P, Steben M, Saraiya M. Education, training, and communication for HPV vaccines. Vaccine.
2006;24(Suppl 3): 210-218.
93. Zimet GD, Liddon N, Rosenthal SL, Lazcano-Ponce E, Allen B. Psychosocial aspects of vaccine
acceptability. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):201-209.
94. de Melo-Martin I. The promise of the human papillomavirus vaccine does not confer immunity against ethical reflection. Oncologist.
2006;11:393-396.
95. Pollack AE, Tsu VD. Preventing cervical cancer in low-resource settings: building a case for the possible. International Journal of Gynecology &
Obstetrics. 2005;(Suppl 2)S1-S3.
96. Kane MA, Sherris J, Coursaget P, Aguado T, Cutts F. HPV vaccine use in the developing
world. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):132-139.
97. Shaw D. Women‘s right to health and the Millennium Development Goals: promoting partnerships to improve access [Editorial]. International Journal of Gynecology & Obstetrics.
2006;94(3)207-215.
98. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. Projected
clinical benefits and cost-effectiveness of a human papillomavirus 16/18 vaccine. Journal of the National Cancer Institute. 2004;96:604-615.
99. Goldie SJ, Goldhaber-Fiebert, Garnett G. Public health policy for cervical cancer prevention: role of decision science, economic evaluation, and mathematical modeling. Towards a new paradigm in cervical cancer prevention. Vaccine.
2006;24(Suppl 3):S155-S186.
100. Garnett G, Kim JJ, French K, Goldie SJ. Modeling the impace of HPV vaccines on cervical cancer and screening programmes. Vaccine.
2006;24(Suppl 3):S178-S186.
101. WHO. Preparing for the Introduction of HPV Vaccines: Policy and Programme Guidance for
Countries. WHO/UNFPA: Geneva; 2006.
102. Batson A, Meheus F, Brooke S. Innovative financing mechanisms to accelerate the introduction of HPV vaccines in developing countries. Vaccine.
2006;24(Suppl 3):219-225.
103. Jacob M, Bradley J, Barone MA. Human papillomavirus vaccines: what does the future hold for preventing cervical cancer in resource-poor settings through immunization programs? Sexually Transmitted Diseases. 2005;32:635-640.
104. Biddlecom A, Bankole A, Patterson K. Vaccine for cervical cancer: reaching adolescents in sub-
Saharan Africa. Lancet. 2006;367:1299.
105. Garland SM, Quinn MA. How to manage and communicate with patients about HPV. International Journal of Gynecology & Obstetrics.
2006;94(Suppl 1):S106-S112.
106. GAVI Alliance, PATH. Accelerating Global Access to HPV Vaccine for the Prevention of Cervical Cancer. Background paper for: Improving Access to Essential Health Technologies: Focus on Neglected Diseases, Reaching Neglected Populations, January 1-2, 2007; Bangkok, Thailand.
ISSN:0737-3732