Рак эндометрия.

Ю. Ю. Табакман

Рак эндометрия.

Руководство для врачей

Москва - 2009

Предисловие

Предисловие

Интерес к изучению рака эндометрия (РЭ) заметно вырос с 60-х годов минувшего века. И это было обусловлено не толь­ко, а может быть, и не столько ростом заболеваемости, зареги­стрированным во многих развитых странах Европы и Северной Америки, сколько получившей бурное развитие гормональной теории патогенеза РЭ. Согласно ее постулатам, у большин­ства больных ключевую роль в возникновении и прогрессе РЭ играет абсолютная или относительная гиперэстрогения, когда уровень эстрогенов не повышен, но при этом имеется сниже­ние уровня прогестерона. А иначе, откуда же, по мнению при­верженцев данной теории, в гормональнозависимой ткани, где пролиферативный процесс стимулируется эстрогенами, воз­никнуть раку, которому также присуща пролиферативная ак­тивность (с той лишь разницей, что зависимая от эстрогенов пролиферация в нормальной ткани неоднозначно тождествен­на опухолевой пролиферации). Но если согласиться, что это именно так, тогда антиэстрогенная терапия может оказаться эффективным средством профилактики возникновения и про-грессирования РЭ.

Основные постулаты этой теории казались столь обнаде­живающими и заманчивыми, что родили иллюзию, будто мы стоим у порога значительного прорыва в профилактике и ле­чении РЭ так называемого I типа, к которому относится боль­шинство аденокарцином эндометрия.

Безоговорочное принятие данной теории (с нашей точки зрения - гипотезы) стало модным, почти всеобщим. Наря­ду с отдельными обстоятельными исследованиями появилось бесчисленное множество сообщений, в которых как обяза­тельный ритуал перечисляли следующие ключевые пункты: раннее менархе, поздняя менопауза, эпизоды ановуляции в детородном возрасте, патологическое течение климакса, при­менение эстрогенов в комплексном лечении дисфункции яич­ников, ожирение, диабет, гипертоническая болезнь и пр., якобы подтверждающие причастность эстрогенов к возник­новению РЭ. Было обосновано выделение групп повышенно­го риска на основании указанных факторов. И что это дало? Улучшилась профилактика, ранняя диагностика и лечение? Как оказалось,нет.

Прогестинотерапия была широко внедрена в практику, и долгие годы в многочисленных работах сообщали о суще­ственном ее эффекте, по крайней мере, у 30% больных. Это выражалось, по утверждению авторов, в замедлении прогрес-сирования болезни, частичной, а в некоторых случаях и пол­ной, регрессии опухоли, повышению показателей 5-летней выживаемости.

Однако масштабные исследования последних лет, обоб­щающие огромный массив наблюдений (по материалам мета-нализа), а также собственные данные ОКД № 1 г. Москвы и РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН убедительно продемонстри­ровали отсутствие положительного эффекта гормонотерапии РЭ как в составе комбинированного или комплексного, так и самостоятельного видов лечения.

 

Нельзя не оговориться, что есть особая (очень немного­численная и специфическая) группа больных РЭ - это моло­дые женщины, страдающие первичным бесплодием на фоне выраженных эндокринных нарушений. Их жизненной наи­важнейшей проблемой является осуществление детородной функции. А поскольку цена этого подчас сопоставима с це­ной собственной жизни, то попытка органосохраняющего ле­чения РЭ для данной группы больных бывает оправданной, но при условии тщательного удаления опухоли, если она ограни­чена эндометрием, и временного подавления пролиферации эндометрия с помощью интенсивной прогестинотерапии с по­следующей стимуляцией овуляции. В случае возникновения беременности - ее сохранение. А в дальнейшем, после ро-доразрешения, - строгий мониторинг состояния эндометрия и поддержание нормальной менструальной функции либо ра­дикальная операция в случае рецидива рака. Понятно, что та­кой подход допустим только в условиях ведущих медицинских центров.

Однако у основного контингента больных РЭ применение гормонотерапии не только не привело к каким-либо положи­тельным результатам, но даже ухудшило их. По крайней мере, в тех случаях, когда возникли осложнения (в основном тром-ботические), или если адъювантная гормонотерапия была применена в качестве альтернативы адъювантной лучевой те­рапии (ЛТ) по причинам как объективного, так и субъектив­ного характера.

Актуальность подготовки настоящей публикации обуслов­лена (лично для автора) теми обстоятельствами, что в послед­ние годы:

а) были проведены исследования, дающие основания для переоценки роли гормонотерапии в лечении РЭ;

б) Международной федерацией акушеров и гинеколо­гов (FIGO - Federation Internationale Gynecologique Obstetrique) предложена и широко применяется в ми­ровой практике новая классификация рака тела матки(РТМ);

в) активно изучают эффективность методов визуализа­ции: УЗИ, КТ, МРТ, позитронно-эмиссионной томо­графии для предоперационной диагностики степени распространения РЭ с целью корректировки объема оперативного вмешательства;

г) совершенствуют анестезиологическое пособие (в част­ности, спинномозговую анестезию), применяют эндо­скопическое ассистирование при влагалищной экс­тирпации матки, что позволяет у части больных с относительными противопоказаниями к расширению объема операции все же выполнить радикальную опе­рацию с учетом распространенности опухолевого про­цесса;

д) апробируют методику внутриоперационного облучения при раскрытой брюшной полости с целью повышения эффективности и уменьшения осложнений ЛТ;

е) активно исследуют роль онкомаркеров в первичной ди­агностике и мониторинге больных после проведенного лечения;

ж) изменились представления о предраковых изменени­ях эндометрия во многом благодаря принятию класси­фикации гиперплазий эндометрия Всемирной органи­зацией здравоохранения (ВОЗ) в 1994 г. и разработке концепции эндометриальной интраэпителиальной нео-плазии (EIN - Endometrial Intraepithelial Neoplasia).

Эстрогензависимый, или I тип, РЭ - это слишком упро­щенное понятие. Достаточно присутствия нескольких призна­ков, например, эндометриоидной высокодифференцированной аденокарциномы, наличия рецепторов эстрогенов и прогесте­рона в опухолевых клетках, некоторых общесоматических из­менений (ожирение, диабет, гипертония и пр.), чтобы иденти­фицировать данный тип РЭ независимо от выраженности этих признаков.

Кроме того, что огульное употребление этого понятия ни­чего не дает для лечения, оно еще несет в себе серьезный ис­точник заблуждений относительно роли эстрогенов в регуля­ции важнейших функций женского организма. Если бы даже удалось как-то стандартизовать или хотя бы условно охарак­теризовать понятие «относительная гиперэстрогения» (под­разумевая, что абсолютная гиперэстрогения - это редкое и всегда очевидное состояние), то выяснилось бы, что в целом ее роль для поддержания качества и длительности жизни боль­ных неизмеримо больше, чем возможное участие в канцероге­незе и, как следствие этого, увеличении смертности от злока­чественных опухолей таких гормональнозависимых органов, как матка и молочная железа.

Каждый год около 142 000 женщин в мире заболевают РЭ и примерно 42 000 из числа ранее заболевших умирают от этой болезни [1]. Рак эндометрия является наиболее частым из зло­качественных опухолей женских половых органов среди жи­телей Северной Америки и высокоразвитых стран Европы. Характерным является преобладание частоты РЭ среди насе­ления больших городов по сравнению с сельским, а также у белых американок по сравнению с чернокожими женщинами. В восточных странах РЭ является относительно редким забо­леванием. Но у азиаток, как и африканок, чаще обнаруживают низкодифференцированные формы РЭ. Показатели выжива­емости после постановки диагноза РЭ у чернокожих женщин значительно ниже, чем у белых [2]. Несмотря на отчетливую зависимость показателей заболеваемости РЭ от географиче­ских, этнических и социальных факторов, значимость их мо­жет меняться в связи с миграционными процессами.

При продолжающемся росте заболеваемости РЭ наблю­дают отчетливое снижение частоты рака шейки матки, свя­занное в первую очередь с улучшением его ранней диагно­стики, чего, к сожалению, не отмечается в отношении РЭ. В Москве были зарегистрированы следующие показате­ли заболеваемости РЭ на 100 тыс. женщин: 1990 г. - 20,9; 1995 г. - 23,8; 2000 г. - 24,8; 2005 г. - 28,5. Показатели смертности от РЭ за эти же годы составили соответственно 7,8; 9,2; 9,7; 10,2.

 

Раком эндометрия болеют преимущественно женщины ме-нопаузального возраста, хотя это заболевание нередко встре­чается и в пременопаузальном периоде (около 25%) и даже у женщин до 40-летнего возраста (около 5%). Рак эндометрия может возникнуть на фоне нормального, атрофичного и гипер-плазированного эндометрия. Общепринято мнение, что суще­ствуют два патогенетических пути возникновения данного рака. Так, примерно у 70% больных в дальнем анамнезе или в период, непосредственно предшествовавший возникновению РЭ, отмечают различную степень относительной гиперэстро-гении, обусловленной эндогенными или экзогенными факто­рами. Опухоль у этих женщин начинается в виде доброкаче­ственной гиперплазии эндометрия, которая прогрессирует в аденокарциному, как правило, высокодифференцированную с относительно благоприятным прогнозом. Это I тип, или I па­тогенетический вариант.

Ко II типу относят около 30% больных. Рак эндометрия у них возникает спонтанно на фоне атрофичного или покояще­гося эндометрия вне связи с предшествующей атипической ги­перплазией. Опухоль отличается низкой дифференцировкой, более агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом. Однако различия между двумя типами РЭ весьма условны, подчас настолько «размыты», что каждое конкретное клини­ческое наблюдение бывает невозможно определенно отнести к одному из названных вариантов. Но в этом и нет необходи­мости. Сопутствующие заболевания, присущие больным РЭ I типа, представляют собой самостоятельную клиническую проблему. Их лечение и профилактика - задача огромного, глобального значения, далеко выходящая за рамки обсуждае­мой нами проблемы РЭ.

Описание общих клинических симптомов (эндокринно-обменных нарушений), наблюдающихся у большинства больных РЭ, не дает никаких базовых дифференциально-диагностических признаков, которые позволили бы отобрать из общей популяции женщин для специального обследова­ния (с целью подтверждения диагноза РЭ), так как описанные выше клинические проявления данного рака являются ти­пичными для большинства женщин той возрастной группы, где наиболее часто обнаруживают РЭ, то есть периода пост­менопаузы. Исходя из этого, следовало бы подвергнуть скри­нингу всех женщин в постменопаузе, причем неоднократно.

13

Рак эндометрия

тивируется только в клетках, содержащих PRA, а амфирегу-лин - в PRB-клетках. Специфические различия установлены и для других генов, участвующих в стимуляции и/или тормо­жении роста клеток, а также в процессе апоптоза [27]. Воз­можно, дальнейшие исследования в этом направлении укажут пути целенаправленного использования различных препара­тов прогестеронового действия с целью избирательной акти­вации соответствующих рецепторов, а также обоснованного сочетания гормоно- и химиотерапии.

Но и независимо от реакции опухоли на гормонотерапию сам по себе факт утраты или снижения уровня PRA связан с формированием фенотипа опухоли, более склонной к инвазии и метастазированию. Опухолевые клоны, содержащие только PRB, характеризуются высоким уровнем экспрессии кадхери-нов (cadherin), низким потенциалом к инвазии и метастазиро-ванию в противоположность клонам, содержащим только PRA [28]. Ту же закономерность отмечают и в отношении наличия или отсутствия в опухоли эстрогеновых рецепторов.

 

Патологические выделения из половых путей не являются строго специфичными для РЭ. Они довольно часто наблюда­ются и при других патологических состояниях эндометрия, поэтому не должны рассматриваться как дифференциально-диагностические признаки. Но с другой стороны, более чем у 90% больных РЭ именно эти симптомы являются первыми клиническими проявлениями РЭ. Напомним, что это ненор­мальные, то есть необычные для каждой конкретной женщи­ны, выделения из половых путей; из них более чем у 80% - это выделения с примесью крови: от скудных сукровичных, вначале непостоянных, до обильных кровотечений. Особен­но тревожны данные симптомы в постменопаузе. По данным различных авторов, в результате обследования женщин по поводу кровянистых выделений в постменопаузе у 10-30% из них обнаружен РЭ. Типичными находками являются также полипы эндометрия, дистрофические и воспалительные изме­нения. При обследовании нами 11 200 больных у 920 (8,2 %) был выявлен РЭ; 870 (7,8%) - атипическая гиперплазия; 450 (4,0%) - железистая гиперплазия; 4 030 (36,0%) - по-липоз эндометрия, у 1 680 (15,0 %) больных - деструктивно-воспалительные изменения эндометрия. При этом у 3 230 (29,0%) пациенток перечисленных выше патологических изменений эндометрия не выявлено (они были обследова­ны не специально в качестве контрольной группы, а в свя­зи с кровянистыми аномальными выделениями из половых путей). Только в результате обследования было установле­но, что причинами таких выделений были не изменения эн­дометрия, а другие заболевания (гипертонический криз, применение антикоагулянтов, кольпит, псевдоэрозии, рак шейки матки и др.).

Частыми причинами поздней диагностики РЭ являются ошибки в трактовке симптомов РЭ. Структура жалоб и клини­ческих симптомов при раке и других патологических процессах эндометрия принципиально не отличается (табл. 1). Это зна­чит, что ни один симптом не может служить дифференциально-диагностическим признаком только рака, предрака или других изменений эндометрия.

В табл. 1 представлены наши данные [29] о характере и ча­стоте жалоб и симптомов у больных раком, а также c гипер­пластическими и атрофическими изменениями эндометрия. Анализ результатов предшествующих диагностических вы­скабливаний у больных с различными патологическими изме­нениями эндометрия по поводу сходных симптомов показал, что раку эндометрия с большой частотой предшествуют по­липы, атипическая гиперплазия эндометрия (АГЭ), атрофиче-ские и воспалительные изменения; несколько реже - желе­зистая гиперплазия эндометрия (табл. 2).

В анамнезе у больных с АГЭ полипоз эндометрия отмеча­ли так же часто, как и у больных с РЭ. У каждой третьей боль­ной с АГЭ был отмечен рецидив этого заболевания, с такой же частотой - атрофические и воспалительные изменения, а у каждой шестой больной при предшествующем диагности­ческом выскабливании была диагностирована железистая ги­перплазия эндометрия.

У больных с железистой гиперплазией эндометрия, как пра­вило, имел место рецидив заболевания (в ²/₃ наблюдений), а у каждой пятой больной в анамнезе был полипоз эндометрия.

Наиболее отчетливо рецидивирующий характер заболева­ния отмечали при полипозе и атрофических изменениях эндо­метрия, когда возобновление клинических симптомов (в связи с чем и проводили обследование) в 67-80 % наблюдений было обусловлено тем же патологическим процессом.

На самом деле каждодневный опыт врача-гинеколога по­казывает, что у подавляющего числа больных перечисленные симптомы оказываются обусловлены не раком, поэтому они не вызывают онкологической настороженности.

выскабливанием (1-я группа), и больных, обследованных по поводу маточных кровотечений в постменопаузальном перио­де (2-я группа), не было установлено различий между сравни­ваемыми группами, если диагноз РЭ был поставлен не позд­нее 8 недель после появления симптомов. В то же время при задержке сроков диагностики более 16 недель прогноз у боль­ных 2-й группы оказался хуже [30].

Нередко показанием для проведения диагностического вы­скабливания или аспирационной биопсии эндометрия являет­ся обнаружение при УЗИ свободной жидкости в полости матки. Как показывает наш опыт и данные специальных исследований [41], сам по себе факт наличия свободной жидкости в полости матки чаще всего не связан с патологией эндометрия, а являет­ся следствием стеноза цервикального канала.

На фоне жидкости четко визуализируется эндометрий пе­редней и задней стенок полости матки и его можно измерить. Оказывается, если толщина одного слоя эндометрия не превы­шает 3 мм - это соответствует атрофии. При большей толщи­не, особенно очагового характера, это может быть и полип, и АГЭ, и РЭ. Поэтому расширение полости матки за счет жидко­сти только тогда является поводом для морфологического ис­следования, когда при этом имеется утолщение эндометрия.

Подводя итог изложенному, можно отметить, что ранние признаки малигнизации и теоретически, и практически, как показывает наш опыт, возможно выявить только при морфоло­гических (гистологическом и/или цитологическом) исследова­ниях. Поэтому после появления кровянистых аномальных вы­делений необходимо осуществить диагностические и лечебные мероприятия в максимально короткие сроки. Ультразвуковые данные, позволяющие заподозрить РЭ, выявляются лишь при достаточном объеме опухоли, то есть не в самый ранний период малигнизации. И в то же время они могут быть обнаружены до появления кровянистых выделений и ускорить постановку ди­агноза. Так что в проблеме раннего выявления РЭ важно ре­шать не только методические, но организационные задачи.

3.1. ЗНАЧЕНИЕ КЛАССИФИКАЦИИ ОПУХОЛЕЙ

Важным условием для сравнительного изучения методов ди­агностики и лечения рака является использование единой, общепринятой классификации. Только применение единых терминов для обозначения одного и того же патологического процесса дает возможность сравнивать эффективность раз­личных методов лечения, вырабатывать оптимальную стра­тегию профилактики, диагностики и индивидуальную такти­ку лечения, прогнозировать течение заболевания, оценивать влияние на заболеваемость природных, социальных и других факторов.

Для удобства кодирования опухолей и в целях статисти­ки Комитетом экспертов ВОЗ была предложена следующая форма гистологической классификации опухолей, которая включает три важнейшие характеристики: 1) анатомическая локализация; 2) гистологический тип и 3) степень злокаче­ственности. Согласно этим рекомендациям РЭ относят к опу­холям тела матки, которые в свою очередь относятся к опу­холям женского полового тракта. Среди опухолей тела матки выделяют: эпителиальные опухоли и родственные им пора­жения, неэпителиальные опухоли, смешанные, вторичные, неклассифицируемые опухоли, трофобластическая болезнь, опухолеподобные изменения. Среди эпителиальных опухолей различают доброкачественные (полип эндометрия и гипер­плазия эндометрия), АГЭ и РЭ. По гистологическому типу РЭ представлен следующими опухолями: аденокарцинома, свет­локлеточная (мезонефроидная) аденокарцинома, плоскокле­точный рак, железисто-плоскоклеточный (мукоэпидермоид-ный) рак, недифференцированный рак.

3.2. ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ОПУХОЛЕЙ ТЕЛА МАТКИ

Ниже представлена общая гистологическая классификация опухолей тела матки (по изданию на русском языке, 1981).

I. Эпителиальные опухоли и родственные поражения

A. Доброкачественные

1. Полип эндометрия

2. Гиперплазия эндометрия

Б.  Атипическая гиперплазия эндометрия

B. Злокачественные

1. Аденокарцинома

2. Светлоклеточная (мезонефроидная) аденокар-цинома

3. Плоскоклеточный рак

4. Железисто-плоскоклеточный (мукоэпидермо-идный) рак

5. Недифференцированный рак II. Неэпителиальные опухоли

А. Доброкачественные

1. Лейомиома (фиброма) Б. Злокачественные

1. Лейомиосаркома

2. Эндометриальная стромальная саркома

III. Смешанные опухоли

А. Доброкачественные

1.  Аденоматоидная опухоль Б. Злокачественные

1.  Смешанная мюллерова опухоль

а) карциносаркома

б) мезодермальная смешанная опухоль

IV. Вторичные опухоли

V. Неклассифицируемые опухоли VI. Трофобластическая болезнь

A. Синцитиальный эндометрит Б.   Пузырный занос

B. Инвазивный пузырный занос (хорионаденома раз­рушающая)

Г. Хорионкарцинома VII. Опухолеподобные изменения

А.   Плоскоклеточная метаплазия

Б.   Аденомиоз (внутренний эндометриоз)

Таким образом, РЭ относят к эпителиальным злокаче­ственным опухолям тела матки (I, В).

3.3. ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ

РАКА ЭНДОМЕТРИЯ

Многочисленные наблюдения позволили установить, что у от­дельных больных при сходной гистологической структуре РЭ отмечается различная скорость местного распространения, характер регионарного и отдаленного метастазирования, а также клиническое течение болезни. В результате специаль­ных исследований группой экспертов FIGO была разработа­на и в настоящее время широко используется гистологическая классификация РЭ, в которой учтены дополнительные гисто­логические характеристики РЭ.

Гистологическая классификация рака эндометрия

Эндометриоидный рак

• Папиллярный рак
• Реснитчато-клеточная аденокарцинома
• Секреторная аденокарцинома
• Аденокарцинома с плоскоклеточной метаплазией Муцинозный рак

Папиллярный серозный рак

 

К злокачественным опухолям эндометрия относят и карци-носаркому (рис. 10). Это - смешанная опухоль, то есть состо­ящая из двух компонентов: рака и саркомы. Саркоматозный компонент является недифференцированным, а эпителиаль­ный компонент по строению обычно напоминает аденокар-циному эндометрия, иногда с участками крайне выраженного полиморфизма. Изредка обнаруживают и другие формы рака, включая плоскоклеточный, и высокодифференцированные железистые структуры, напоминающие железы эндометрия. Несмотря на то, что карциносаркома по своему происхожде­нию относится к эндометрию, ее клиническое течение суще­ственно отличается от клинического течения эпителиальных злокачественных опухолей, то есть РЭ, включая низкодиф-ференцированную аденокарциному, папиллярный серозный и светлоклеточный рак. В частности, склонность к метастазиро-ванию в легкие даже при ранних стадиях (по признакам мест­ного распространения) обусловливает самый неблагоприят­ный прогноз из всех злокачественных опухолей эндометрия. Поэтому, по мнению F.Amant et al., 2005 [1], карциносаркому не должны включать в протоколы исследований по РЭ.

Процесс распространения опухоли в организме осуществля­ется различными путями. На ранних этапах - это непосред­ственный инвазивный рост опухоли в прилежащие ткани, да­лее - путем отделения (эксфолиации) опухолевых клеток и их имплантации в ближайшие или отдаленные участки с по­следующим развитием так называемых имплантационных метастазов. При врастании опухоли в лимфатические и кро­веносные сосуды отдельные клетки или их комплексы могут распространяться с током лимфы и крови. В результате этого возникают лимфогенные метастазы в регионарных лимфоузлах или отдаленные гематогенные метастазы в различных органах.

Непосредственный инвазивный рост опухоли в при­лежащие ткани (Direct Extension) является наиболее обычным путем распространения РЭ. В результате этого опухоль вра­стает в миометрий, а при дальнейшем прогрессировании - и в серозную оболочку матки. В зависимости от локализации пер­вичного очага опухоли преимущественное направление ее ро­ста может происходить различными путями. Так, если опухоль исходит из верхней трети тела матки, то ее распространение более вероятно в серозную оболочку и маточные трубы, а при локализации опухоли в нижней трети тела матки - в шейку матки, влагалище, параметрии.

 

Обнаружение опухолевых клеток в перитонеальном смы­ве и развитие множественных имплантационных метастазов в брюшной полости при относительно ранних стадиях РЭ, когда нет признаков прорастания опухоли через серозную оболоч­ку, достаточно убедительно указывает на возможность рас­пространения микроскопических клеточных комплексов че­рез маточные трубы в брюшную полость. Такое ретроградное перемещение клеток через маточные трубы происходит, пред­положительно, вследствие повышения внутриматочного дав­ления при спастических сокращениях матки из-за скопления в ней серозной или геморрагической жидкости и нарушения ее оттока через цервикальный канал. Этому же, по-видимому, может способствовать чрезмерно энергичное давление на мат­ку во время гинекологического исследования. Однако, несмо­тря на то, что транстубальное распространение опухолевых клеток в брюшную полость представляется наиболее вероят­ным путем, нельзя исключить и иные механизмы проникнове­ния их в брюшную полость.

Об этом свидетельствуют факты обнаружения опухолевых клеток в перитонеальных смывах у больных с лигированными маточными трубами.

Лимфогенное метастазирование осуществляется в та­зовые и парааортальные лимфоузлы. Несмотря на то, что из области дна матки лимфоотток осуществляется через ворон­кообразную связку непосредственно в парааортальные лим­фоузлы, изолированное поражение последних наблюдают редко. В то же время при наличии метастазов в тазовых лим­фоузлах довольно часто при микроскопическом исследовании обнаруживают и метастазы в парааортальных лимфоузлах. По-видимому, у части больных метастазирование осущест­вляется поэтапно - в тазовые, затем в парааортальные лим­фоузлы, но не исключается и синхронное метастазирование в обе зоны. Приведенные данные основаны на результатах ис­следования лимфоузлов в процессе операции и послеопераци­онного гистологического изучения операционного материала. По материалам аутопсии умерших от РТМ получены иные ре­зультаты. Чаще всего изолированные метастазы были обнару­жены в парааортальных лимфоузлах (у 36,4%) и лимфоузлах малого таза (подвздошных, гипогастральных и запиратель-ных - у 32,8%). И только у 13,2 % умерших женщин имелось одновременное поражение метастазами парааортальных и та­зовых лимфоузлов [52].

Обнаружение метастазов РЭ во влагалище даже в тех слу­чаях, где не отмечали непосредственного перехода опухоли на шейку матки, дает основание полагать, что возможен лимфо-генный путь распространения РЭ во влагалище. Хотя не ис­ключается и имплантационный механизм поражения влагали­ща, когда опухолевые клетки попадают в культю влагалища во время операции.

Гематогенные метастазы РЭ чаще всего обнаруживают в легких, реже - в печени, головном мозге, костях. По дан­ным Бокиной Л.И. [53], из 110 больных с метастазами РТМ в различные органы у 24 женщин они были в легких. Срок вы­явления метастазов составил в среднем 23 ± 5,5 месяца (от 4 до 92 мес.) после первичного лечения РТМ. Характерной была множественность метастазов в легких (65 %). Метастазы в ко­стях были обнаружены у 7 из 110 больных, срок их выявления был в среднем 38 ± 6 месяцев (от 7 до 80 мес.). У трех больных они локализовались в теле подвздошных костей, и у трех - в теле поясничных позвонков. Кроме того, у всех этих больных были обнаружены метастазы в лимфоузлах и легких.

Сведения о степени распространенности опухолевого про­цесса, полученные прижизненно, по-видимому, всегда непол­ные. В табл. 8 представлены данные А.И. Лебедева, 1974 [52], о частоте поражения метастазами различных органов и тканей по материалам вскрытий 423 умерших больных РТМ.

Таблица 8

Частота поражения метастазами РТМ различных органов и тканей (по материалам вскрытий)

Локализация	Частота поражения метастазами
метастазов	абс.число	%
Брюшина	134	31,7
Печень	121	28,6
Легкие и плевра	115	27,2
Клетчатка малого таза	47	11,1
Яичники	40	9,5
Кости	37	8,7
Почки	29	6,9
Надпочечники	27	6,4

Окончание таблицы 8

Локализация	Частота поражения метастазами
метастазов	абс.число	%
Диафрагма	25	5,9
Центральная нервная система	18	4,3
Селезенка	17	4,0
Влагалище	16	3,8
Поджелудочная железа	14	3,3
Тонкая кишка	12	2.8
Маточные трубы	11	2,6
Толстая кишка	10	2,4
Мочевой пузырь	8	1,9
Сердце	6	1,4
Прямая кишка	4	0,9

Понятно, что приведенные данные не отражают частоту метастазирования РЭ в целом у всех заболевших женщин, а лишь показывают распределение по локализации метастазов среди тех больных, у которых они были.

Основным фактором, влияющим на прогноз, является хирур­гическая стадия. Однако при одной и той же стадии течение за­болевания может существенно различаться в зависимости от ряда других факторов. К таким факторам относят: возраст, ги­стологический тип опухоли, степень гистологической диффе-ренцировки, степень выраженности атипических изменений в ядрах опухолевых клеток, глубина инвазии миометрия, нали­чие опухолевых эмболов в сосудистых пространствах, разме­ры опухоли, наличие опухолевых клеток в смывах из брюшной полости, содержание рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли, плоидность опухолевых клеток, метод лечения (хи­рургический, лучевой, комбинированный).

Возраст

Возраст можно считать независимым фактором прогноза. Такое мнение базируется на данных о 5-летней выживаемости среди больных РЭ различных возрастных групп. Так, у боль­ных моложе 50 лет с РЭ I клинической стадии этот показатель составил 91,2%, а у больных старше 70 лет - 60,9% (Nilson, Koller; 1969 [54]). Существуют статистические данные (Zaino et al, 1996 [55]), показывающие коэффициент относительного риска умереть от прогрессирования болезни у больных РЭ в зависимости от возраста. Если принять за единицу риск смер­ти у 45-летних больных, то к 55 годам этот показатель увели­чивается вдвое; к 65 - в 3,4 раза, а к 75 годам - в 4,7 раза.

Однако эти рассуждения следует воспринимать с определен­ной долей условности. Ведь в пределах одной и той же клиниче­ской стадии могут выявляться значительные различия в глуби­не инвазии, особенностях гистологической дифференцировки и пр., которые сами по себе существенно влияют на прогноз.

Гистологический тип опухоли

Наряду со стадией РЭ, важное прогностическое значение имеет гистологическое строение опухоли. Наилучшие показа­тели 5-летней выживаемости отмечают при эндометриоидном типе аденокарциномы, особенно высокодифференцирован-ной. Снижение степени дифференцировки ухудшает прогноз. Однако в целом при этом типе РЭ 5-летняя выживаемость составляет около 90%. А при других типах рака (железисто-плоскоклеточном, папиллярном серозном, светлоклеточном, недифференцированном) - только 33%. Примечательно, что уже на момент хирургического определения стадии у 62% больных с неэндометриоидным РЭ выявляется распростране­ние опухолевого процесса за пределы матки [56].

Прогностическое значение плоскоклеточной метапла­зии внутри эндометриоидного рака является предметом обсуждения. Мнения по этому поводу не однозначны вви­ду того, что в плоскоклеточном компоненте опухоли может отсутствовать или иметь место различная степень клеточ­ной атипии. Несмотря на то, что решающим прогностическим фактором считается степень дифференцировки железистого компонента опухоли [42], анализ отдаленных результатов ле­чения показывает, что при высокодифференцированной аде-нокарциноме с участками зрелого плоского эпителия прогноз 5-летней выживаемости равен 87%, в то время как наличие явных признаков атипии в ее плоскоклеточном компоненте ухудшает прогноз [57]. Правда, следует учесть, что снижение дифференцировки в плоскоклеточном компоненте опухоли, как правило, происходит одновременно со снижением диффе-ренцировки железистого компонента.

Папиллярный серозный рак имеет плохой прогноз даже при отсутствии признаков глубокой инвазии миометрия. Ха­рактерным является обширная диссеминация, а рецидивы опухоли чаще всего возникают в верхних отделах брюшной полости. Не только при так называемом «чистом» папилляр­ном серозном раке, но и при смешанных вариантах, когда в со­ставе опухоли имеются и другие виды РЭ, в течение 5-летнего наблюдения более 80% больных умирают от прогрессирова-ния рака или живы при наличии рецидивов, или прогрессиро-вания оставшейся опухоли [58, 59, 60, 61, 62].

Распространение папиллярного серозного рака осущест­вляется, по-видимому, за счет инвазии лимфатических сосу­дов и через маточные трубы. Не исключается и мультицентри-ческое возникновение опухоли в различных отделах. Об этом позволяет думать обнаружение микроскопических очагов вну-триэпителиального папиллярного серозного рака в эндоцер-виксе, маточных трубах, на поверхности яичников, серозной поверхности большого сальника.

Светлоклеточный рак составляет не более 5% всех РЭ, хотя светлоклеточные элементы нередко обнаруживают и в па­пиллярном серозном раке. Наиболее типичным является рас­пространение этого гистологического типа РЭ посредством инвазии лимфатических щелей [63]. Более половины рециди­вов проявляется в виде метастазов в верхнем отделе брюшной полости, печени, легких. Реальными прогностическими фак­торами можно считать стадию, глубину инвазии миометрия, возраст. Пятилетняя выживаемость без признаков рецидивов составляет 43 % [64].

Относительно благоприятным прогностическим фактором при папиллярном серозном и светлоклеточном раке можно счи­тать только отсутствие элементов опухоли в удаленном препа­рате. Это относится к тем случаям, когда вся опухоль была уда­лена во время диагностического выскабливания матки [65].

Для плоскоклеточного рака характерен плохой прогноз. Пятилетняя выживаемость составляет при I клинической ста­дии 36% [66].

Степень дифференцировки и инвазия миометрия

 

Снижение степени гистологической дифференцировки и увеличение глубины инвазии миометрия ассоциируются с воз­растанием риска метастазов в тазовые и парааортальные лим­фоузлы, придатки матки, гематогенного метастазирования и возникновения местных рецидивов [61]. В табл. 9 и 10 пред­дометрии, при эндометриоидном и папиллярном серозном РЭ, обнаружили многократное его повышение в папиллярном се­розном РЭ. В дальнейшем авторы изучили содержание hK6 в крови больных и подтвердили ту же закономерность. По мне­нию авторов, уровень hK6 может быть использован как новый биологический маркер при папиллярном серозном РЭ для мо­ниторинга с целью раннего выявления рецидива и назначения соответствующего лечения.

В противоположность онкогенам высокое содержание генов-супрессоров отражает устойчивость ткани против зло­качественной трансформации, а при наличии опухоли - ее медленное прогрессирование. Так, ген KAI1 считают супрес-сором метастазирования ряда опухолей животных и челове­ка. При определении KAI1 в гиперплазии и РЭ обнаружено пропорциональное снижение уровня его экспрессии от гипер­плазии к раку и от ранних стадий РЭ к его метастатическим стадиям. В низкодифференцированных опухолях экспрессия KAI1 значительно ниже, чем в высокодифференцированных. Отсутствие KAI1 в опухоли ассоциируется с низкой выжива­емостью. Практическая ценность полученных данных пока не ясна, так как в прогностическом отношении этот показатель уступает самому стандартному - стадии [97].

Можно считать принципиальной установкой, что методами вы­бора при лечении РЭ являются хирургический или комбини­рованный (операция в сочетании с ЛТ), в то время как только лучевой метод может использоваться вынужденно при проти­вопоказаниях к хирургическому лечению [98, 99, 100]. Одна­ко при этом вероятность полной элиминации опухоли при на­личии инвазии миометрия довольно мала [101, 102]. В табл. 13 представлены результаты лечения 116 больных II (клиниче­ской) стадии РЭ. Из них 90 больным проведено комбиниро­ванное лечение, а 26 - только лучевое.

Таблица 13

Сравнительные результаты комбинированного и лучевого методов лечения рака эндометрия

II стадии
	Методы
Метастазы	комбинированный = 90)             лучевой (п = 26)
Отдаленные метастазы	13,3% 11,5%
Местный рецидив	8,9% 34,6%
5-летняя выживаемость	78% 48%

 

В лечении РЭ относительно благоприятным обстоятель­ством (в той степени насколько это применимо по отношению к раку) является возможность хирургического удаления всего органа без нанесения серьезного ущерба для жизненно важ­ных функций организма. На практике около 90% больных с поставленным диагнозом РЭ являются операбельными. То есть опухоль является технически удалимой, и больные могут перенести оперативное вмешательство.

6.1. ХИРУРГИЧЕСКИЙ МЕТОД.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ И ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ

Типичным видом операции является экстирпация матки с при­датками. Удаление придатков матки обязательно, так как в них нередко обнаруживают метастазы РЭ. Кроме того, у больных РЭ повышен риск синхронного рака яичников. Удаление верх­ней трети влагалища не является обязательным.

Оперативный доступ должен обеспечить проведение пол­ноценной ревизии брюшной полости и, при необходимости, лимфаденэктомии. Лучшим является нижняя срединная ла-паротомия. Однако и разрез по Пфаннештилю нередко явля­ется достаточным. Если же в процессе операции выясняется, что нижний поперечный разрез неадекватен, то дополнитель­но производят поперечное пересечение прямых мышц живота (по Мэйлэрду) или их отсечение от лобковых костей (по Черни). Это может потребоваться в тех случаях, когда обнаруживают увеличенную матку, переход опухоли на шейку матки, опухо­левые изменения в придатках матки, абдоминальные метаста­зы, увеличенные парааортальные лимфоузлы. При низкодиф-ференцированной аденокарциноме, папиллярном серозном, светлоклеточном, плоскоклеточном вариантах РЭ следует за­ранее планировать широкий доступ в брюшную полость, по­зволяющий, при показаниях, произвести расширенную лим-фаденэктомию и резекцию большого сальника. В тех случаях, когда лимфаденэктомия и резекция большого сальника зна­чительно повышают риск операционных осложнений из-за об­щего состояния пациента, что нередко может иметь место при РЭ, производят только биопсию подозрительных или явно из­мененных тканей.

Неотъемлемым компонентом операции является тщатель­ное обследование брюшной полости с целью биопсии подозри­тельных участков, сбора перитонеальной жидкости для цито­логического исследования. Получение смывов из брюшной полости производят с помощью физиологического раствора (по 50 мл для каждого отдела: малого таза, латеральных кана­лов, поддиафрагмального пространства). Осмотр поверхности матки производят для исключения прорастания опухолью се­розной оболочки.

На рис. 11 схематически представлен порядок действий для осуществления хирургического определения стадии РЭ, а также проведения адекватного объема лечения больных РЭ I клинической стадии и так называемой (неофициально) «ок­культной», то есть неизвестной до операции, II стадии. Что под

Распространение рака за пределы матки, таза: возможное полное удаление метастазов

Облучение всего живота

Рис. 11. Тактика лечения больных РЭ I клинической стадии (по J.S. Berek, H.F. Hacker. Practical gynecologic oncology. - 3rd ed. Philadelphia, 2000)

Гиперпластический процесс означает не что иное, как избыточ­ную пролиферацию, определяемую гистологическим или ци­тологическим методами. Расширение понятия «предрак эн­дометрия» с включением в него, помимо АГЭ, также и других патологических изменений эндометрия (железисто-кистозная гиперплазия, полипоз), возникающих на фоне выраженных эндокринно-обменных нарушений, представляет определен­ный научный интерес и стимулирует поиск широкого спектра гипотетических механизмов патогенеза и путей профилакти­ки предрака и РЭ. Однако такое расширение представления о предраке эндометрия не может быть эквивалентом нозологи­ческого диагноза, который предполагает четко определенный морфологический субстрат патологического процесса и кон­кретную лечебную тактику.

Более того, и термин «атипическая гиперплазия эн­дометрия» многие годы трактовали неоднозначно. При этом в качестве синонимов АГЭ широко использовали терми­ны «аденоматоз» и «преинвазивный рак эндометрия». В свою очередь в АГЭ предлагали выделять легкую, умерен­ную и тяжелую степень аденоматозных изменений. В результа­те в практической работе морфологические диагнозы «атипи­ческая гиперплазия» или «аденоматоз» независимо от степени их выраженности отождествляли с клиническим диагнозом «предрак эндометрия» и, как следствие этого, неоправданным расширением показаний для хирургического лечения. А с дру­гой стороны, в случае проведения гормонотерапии или только динамического контроля оценка результатов оказывалась за­ведомо искаженной ввиду неоднородности групп больных.

_

На основании изучения данных литературы и собственно­го многолетнего опыта, мы убедились, что все случаи успеш­ного излечения АГЭ с помощью гормонотерапии относятся к легким и умеренным аденоматозным изменениям. В то время как возникновение РЭ после проведенного гормонального ле­чения наблюдали у больных с тяжелой формой аденоматоза, то есть истинной АГЭ.

В последние годы в трактовке патологического процесса, называемого АГЭ, произошли существенные изменения. В на­стоящее время термины «аденоматоз» и «атипическая гипер­плазия» не должны употребляться как синонимы. По отноше­нию к так называемым аденоматозным изменениям легкой и средней степени следует употреблять термин «комплексная гиперплазия», при которой наблюдают нарушение архитекто­ники железистых структур без признаков атипии эндометрия, выстилающего просветы желез. Риск малигнизации при этих изменениях незначительный. Вполне допустима наблюдатель­ная тактика или гормональное лечение по клиническим пока­заниям, а не факту морфологического диагноза. При этом воз­можно как спонтанное излечение, так и за счет лекарственной терапии, что подтверждается контрольными исследованиями.

Атипическая гиперплазия может возникнуть и на фоне ком­плексной, железисто-кистозной гиперплазии, и на фоне атрофи-ческих изменений эндометрия. Единственным критерием, позво­ляющим поставить диагноз АГЭ, является наличие признаков атипии эндометриального эндометрия. По сути, эти клетки уже не отличаются от клеток высокодифференцированной аденокар-циномы эндометрия. И это - начало злокачественного процес­са или уже завершенная фаза малигнизации, так как у 25-40 % больных с дооперационным диагнозом АГЭ при исследовании операционного материала обнаруживается РЭ [163, 164, 165, 166, 167]. Поэтому лечебная тактика при АГЭ должна быть такой же, как при РЭ. Но с необходимостью особого, индивидуально­го подхода по отношению к женщинам с повышенным риском ра­дикального оперативного вмешательства и пациенткам, стремя­щимся во что бы то ни стало осуществить детородную функцию.

Еще более запутанный диагноз - железисто-кистозная гиперплазия эндометрия. Нередко в заключении патомор-фолога по материалу, полученному при диагностическом вы

Вместе с тем известно, что полипы, АГЭ и РЭ у большин­ства больных развиваются на фоне атрофии эндометрия. Кро­ме того, у значительного числа больных с кровянистыми вы­делениями в постменопаузе при обследовании обнаруживают только атрофичный эндометрий, а у части больных на фоне атрофичного в целом эндометрия определяют отдельные при­знаки гиперпластического процесса: единичные гиперплази-рованные железы, полиповидные выросты.

Все более широкое применение аспирационного цитологи­ческого исследования эндометрия повлекло за собой накопле­ние новых данных о состоянии эндометрия, которые оказалось непросто объяснить с точки зрения известных представлений о патогенезе патологических изменений эндометрия. Прежде всего это относится к тем случаям, когда в аспирате из поло­сти матки цитологически обнаруживают выраженные при­знаки пролиферации эндометрия. Цитологическое заключе­ние «картина гиперпластического процесса» при этом вполне оправданно. Однако между цитологической картиной, с одной стороны, и гистологическими изменениями эндометрия, с дру­гой стороны, а тем более эндокринным статусом организма женщины, во многих случаях нет не только четкой корреля­ции, но наблюдают и прямое расхождение.

По нашим многолетним наблюдениям, а также по сооб­щениям В.А. Мандельштама (1974) [179], М.С. Габуния (1983) [180] и ряда других авторов, при цитологическом исследовании эндометрия у женщин с кровянистыми выделениями в постме­нопаузе нередко определяют выраженную пролиферацию же­лезистого эпителия, в то время как при гистологическом ис­следовании устанавливают атрофию эндометрия.

Мы не встретили в доступной литературе убедительно­го объяснения этому явлению, если не считать замечаний отдельных авторов о том, что такое несоответствие данных гистологического и цитологического исследований следу­ет, по-видимому, отнести к ошибочным результатам послед­него. Такой подход влечет за собой недооценку полученных результатов цитологического исследования. В противопо­ложность этому, в случаях сочетания признаков пролифе­рации эндометрия (по данным цитологического исследова­ния) и присутствия отдельных гиперплазированных желез или полиповидных выростов среди фрагментов атрофично-го эндометрия (по данным гистологического исследования), нам представляется обоснованным диагноз гиперпластиче­ского процесса с вытекающими из этого лечебными меро­приятиями.

 

По существующим представлениям, гиперпластические изменения эндометрия обусловлены абсолютной или относи­тельной гиперэстрогенией и подлежат лечению препаратами прогестеронового ряда. Если прогестинотерапия не приводит к ожидаемому положительному эффекту, это объясняют на­личием морфологических изменений в яичниках, которые яв­ляются причиной относительно стойкой гиперэстрогении, что препятствует реализации ожидаемого положительного эф­фекта антиэстрогенного лечения. Однако это объяснение не может, на наш взгляд, считаться исчерпывающим, так как у значительной части больных, оперированных по поводу ги­перпластических процессов эндометрия после неэффектив­ной прогестинотерапии, при исследовании их операционныхны. У одной из них обнаружен полип эндометрия. У всех име­лись признаки пролиферации железистого эпителия и элемен­ты воспаления. Накопление 32Р было очагово повышенным (240%) у больной с полипом эндометрия и равномерно повы­шенным у остальных трех (соответственно 170, 210 и 250% в области дна матки). В соответствии с полученными результа­тами обследования все 4 больные были в последующем взяты под активное наблюдение, как и больные I и II групп.

Таким образом, у части женщин с кровянистыми выделе­ниями в постменопаузе с помощью цитологического, радиоме­трического, рентгенологического, эндоскопического и гисто­логического методов исследований обнаруживают отдельные признаки гиперпластического процесса эндометрия на фоне его атрофии. При этом клинико-лабораторные данные сви­детельствуют о низком, в соответствии с возрастом, уровне эстрогенов в организме женщины. Терапия препаратами про-гестеронового ряда таким больным не показана, так как усугу­бляет дегенеративно-катаболические процессы в эндометрии. Патогенетически обоснованным и эффективным является при этом применение средств, обладающих противовоспалитель­ным и репаративно-анаболическим действием.

Эффективное лечение дистрофических изменений эндоме­трия является мерой профилактики возникновения предрака и рака эндометрия.

В практической работе следует учитывать, что гистологиче­ская диагностика предрака эндометрия очень сложна. При­чем возможна и гипердиагностика (ошибочный диагноз рака), и гиподиагностика (ошибочный диагноз полипоза, железистой гиперплазии, одной из физиологических фаз менструального цикла) при наличии АГЭ. Поэтому во всех случаях первичного гистологического диагноза АГЭ или подозрения на нее необ­ходим консультативный пересмотр гистологических препара­тов с участием патоморфологов, работающих в онкологиче­ском учреждении.

У больных детородного возраста лечение АГЭ независи­мо от степени атипических изменений должно начинаться с комплекса воздействий, направленных на нормализацию мен­струальной функции, при условии отсутствия других гинеко­логических заболеваний, которые сами по себе могут являть­ся показанием для проведения хирургического лечения. Через 3-4 мес. после постановки диагноза АГЭ независимо от кли­нического эффекта проводимого лечения необходимо произ­вести повторное выскабливание матки под контролем гисте­роскопии. Данное требование следует выполнить даже при отсутствии возможности для проведения гистероскопии в ги­некологическом отделении по месту проживания больной, на­правив ее в соответствующее лечебное учреждение.

Отсутствие АГЭ при контрольном исследовании может означать как то, что был достигнут положительный лечебный эффект, но так же в равной степени и то, что при первом диагно­стическом выскабливании очаг АГЭ был полностью удален.

Тактика ведения больных предраком эндометрия

Таким образом, не следует однозначно оценивать отсут­ствие АГЭ при контрольном исследовании только как под­тверждение эффективности лечения прогестагенами. Вместе с тем, повторное выскабливание матки под контролем гисте­роскопии является само по себе эффективным лечебным вме­шательством. А нормализация менструальной (и в ряде наблю­дений детородной функции) обеспечивает стойкое излечение АГЭ у большинства больных детородного возраста.

Однако этиология возникновения АГЭ, как и РЭ, остается невыясненной. Многолетние наблюдения за больными, имев­шими в анамнезе АГЭ, свидетельствуют о том, что риск ее по­вторного возникновения, как и риск возникновения РЭ, у этих женщин значительно превышает частоту этих заболеваний в популяции. Поэтому диспансерное наблюдение за женщинами после излечения АГЭ не должно ограничиваться каким-либо сроком.

Повторное выявление АГЭ при контрольном исследова­нии с помощью гистероскопии не должно трактоваться одно­значно как рецидив заболевания на фоне проводимого лече­ния. Более обоснованным представляется иное объяснение: выскабливание матки, с помощью которого был впервые по­ставлен диагноз АГЭ, оказалось неполным, то есть часть сли­зистой оболочки матки с атипическими изменениями не была удалена. В этом случае правильнее оценить результаты кон­трольного диагностического выскабливания как свидетель­ствующие об отсутствии эффекта медикаментозного лечения, но не как рецидив.

Эти различия в трактовке результатов контрольного ис­следования имеют существенное значение для последующих решений о тактике лечения. Так, истинный рецидив АГЭ че­рез короткий промежуток времени после выскабливания сли­зистой оболочки матки (если предположить, что оно было тотальным) является убедительным доводом в пользу опера­тивного лечения. В то же время отсутствие эффекта от про­водимой в течение 3-4 месяцев гормонотерапии оставшихся очагов АГЭ не исключает возможность последующего успеш­ного лечения больных после полного удаления патологиче­ских очагов под контролем гистероскопии.

Для окончательного решения вопроса о наличии или отсут­ствии положительного эффекта лечения необходимо произвести повторную контрольную гистероскопию с выскабливанием эн­дометрия. Отсутствие в эндометрии атипических изменений по­зволяет оценить результат лечения как положительный. Даль­нейшая тактика в отношении этих больных описана выше.

Нуждается в особом объяснении такая ситуация, когда ди­агноз АГЭ поставлен не с помощью обычного диагностическо­го выскабливания, а с помощью аспирационного исследования или цуг-биопсии. В таких случаях показано выскабливание эндометрия под контролем гистероскопии до начала медика­ментозного лечения.

При последующем диспансерном наблюдении за больны­ми после первичного излечения АГЭ оптимальными методами для осуществления динамического контроля являются уль­тразвуковой и аспирационный.

Выбор лечебной тактики при АГЭ у больных пре- и постме-нопаузального возраста определется сочетанием АГЭ с про­стой или сложной гиперплазией, степенью тяжести атипиче­ских изменений и общим состоянием больных.

При АГЭ имеются морфологические признаки истинной бластоматозной трансформации. Однако опухолевый процесс ограничен пределами желез эндометрия, не обнаруживается его перехода на строму. В этих случаях показано оперативное лечение. Консервативное лечение оправдано лишь у больных с высокой степенью риска оперативного вмешательства из-за сопутствующих заболеваний. Как показывает опыт, тщатель­ные повторные выскабливания полости матки под контролем гистероскопии в комплексе с прогестагенной терапией могут привести к излечению даже тяжелой АГЭ.

Если же при одном из регулярных контрольных исследо­ваний обнаруживают РЭ, то должен быть повторно обсужден вопрос об оперативном лечении. Понятно, что весомость про­тивопоказаний к оперативному лечению при предраке и раке будет различной. В то время как при отказе от хирургического вмешательства по поводу рака учитывают только абсолютные противопоказания, в случае предрака следует учесть и отно­сительные.

Таким образом, у 2 из 7 больных с так называемыми лож-ноположительными данными радиоизотопного и цитологи­ческого исследований через относительно короткий проме­жуток времени после первичного обследования развился РЭ. Это дает основание считать, что сочетание подозрительных на рак данных радиоизотопного и цитологического исследований означает крайне высокую степень риска возникновения РЭ.

Суммируя изложенные выше данные обо всех группах больных, необходимо акцентировать внимание на том, что у большинства из них (кроме больных 1-й группы) результаты радиоизотопного и цитологического исследований были ха­рактерными для предраковых изменений. При этом данные ги­стологического исследования у этих больных не подтвердили предраковый процесс.

К сожалению, радиоизотопное исследование матки в на­стоящее время не используется из-за отсутствия радиофарм­препаратов и оборудования. Но аспирационное исследование эндометрия находит все более широкое применение. Учитывая самостоятельную диагностическую ценность цитологического исследования, следует использовать полученный аспират как для гистологического, так и цитологического исследований, тем более что у больных в постменопаузе материал аспирата, как и выскабливания полости матки, нередко бывает скудным и непригодным для гистологического исследования.

Заключение

За несколько последних десятилетий РЭ было посвящено огромное количество исследований. Изучены особенности эпидемиологии РЭ, патогенеза, клинического течения, мор­фологическое разнообразие, эффективность хирургическо­го, лучевого и гормонального лечения. Следовало бы ожи­дать, что в результате этих исследований должны улучшиться основные показатели эффективности лечения РЭ - длитель­ность и качество жизни больных. К сожалению, этого пока не произошло.

Известно, что результаты лечения РЭ, как и всех забо­леваний, напрямую зависят от стадии болезни. Чем раньше поставлен диагноз, тем успешнее лечение. Более того, при начальных стадиях рака лечение может быть менее агрессив­ным, без тяжелых осложнений. И это способствует сохране­нию удовлетворительного качества жизни после излечения рака.

Понятно, что ключевыми механизмами в обеспечении ран­ней диагностики являются применяемые диагностические методы и тактика организации диагностического процесса. Диагностический метод должен быть нетравматичным, ис­ключающим возможность диссеминации опухоли во время выполнения диагностической процедуры, обладать извест­ной чувствительностью и специфичностью. Важным услови­ем является стоимость исследования. Чем она ниже, тем мень­ше ограничений для его проведения, причем не только в связи с наличием соответствующих патогномоничных симптомов, но и профилактически у определенной категории больных и в плане скрининга.

 

К тактическим задачам относят максимальное сокращение сроков от диагностики до лечения, устранение многоэтапно-сти в процессе обследования и лечения.

Что же происходит в реальности? Основным, традицион­ным методом диагностики РЭ является раздельное выскабли­вание слизистой оболочки цервикального канала и полости матки. Диагностическую операцию проводят, как правило, в стационарном гинекологическом отделении с применени­ем общего обезболивания, поэтому перед госпитализацией производят соответствующее обследование, как перед любой операцией. После выполнения раздельного диагностического выскабливания больных выписывают из стационара, а мате­риал соскоба направляют в патоморфологическую лаборато­рию. В случае постановки диагноза рака результаты исследо­вания и самих больных направляют из женской консультации к районному онкогинекологу, а затем - в онкологический стационар для лечения. При этом от появления явных клини­ческих симптомов заболевания до лечения проходит в среднем 6 месяцев.

Необходимо признать, что раздельное диагностическое выскабливание - это травматичная операция, не отвечаю­щая требованиям абластики. При этом выскабливание слизи­стой цервикального канала не способствует уточнению стадии РЭ, и по заключению Онкогинекологической исследователь­ской группы FIGO признано излишней процедурой. Иллю­страцией неудовлетворительного состояния диагностики РЭ является тот факт, что в течение многих лет процентное соот­ношение между I, II, III и IV стадиями РЭ на момент лечения не меняется и составляет, по данным различных отечественных и зарубежных авторов, в среднем: I стадия - 75-80%; II - 6-17%; III - 7-10%; IV - 3-5%. В Москве I и II стадии РЭ суммарно составляют около 85% и также без динамики в те­чение ряда лет. Изучение отдаленных результатов лечения по­казывает, что у 25-30% больных c стадиями РЭ в тече­ние первых трех лет после лечения возникают рецидивы рака. Это свидетельствует о том, что на момент лечения у них уже были метастазы, невыявленные при операции, которая оказа­лась нерадикальной. Как видно, эти больные в совокупности с больными, имеющими III-IV стадии, и определяют 5-летние результаты лечения, так как у 40-45% больных РЭ выявляют при распространении опухоли за пределы матки.

Для первичной диагностики РТМ адекватным методом ис­следования является аспирационная биопсия эндометрия, легко выполнимая в амбулаторных условиях и не требующая обезболивания. Оптимальными приборами (инструментами) для выполнения аспирационной биопсии эндометрия являют­ся инструменты Pipelle de Cornier (Пайпель) и Ipas MVA Plus (шприцы-аспираторы с набором канюль для внутриматочно-го введения). Получаемый аспирационный материал пригоден для гистологического и цитологического исследований.

Для цитологического исследования из материала, полу­ченного при аспирации, приготавливают мазки на предметных стеклах, которые маркируют и направляют в цитологическую лабораторию. Для гистологического исследования материал аспирата помещают во флакон с формалином и направляют в патоморфологическую лабораторию. Убедительные признаки рака по данным гистологического и цитологического иссле­дований в равной степени являются показанием для хирурги­ческого лечения. Чаще результаты гистологического и цито­логического исследований при РТМ совпадают, но и наличия только одного из них достаточно для диагноза.

В Онкологическом клиническом диспансере города Мо­сквы аспирационное исследование эндометрия применяют с 1970 г. За это время обследовано было более 20 тыс. больных, из которых 30% были в возрасте до 50 лет, а 70% - старше 50 лет. Показаниями для проведения исследования были ано­мальные кровянистые выделения из половых путей, возник­шие впервые либо повторно после проведенного диагностиче­ского выскабливания, при котором причина их возникновения не была установлена. Результаты аспирационного исследова­ния были сопоставлены с данными проведенных нами гистеро­скопии и гистерографии, а также результатами исследования операционного материала, если больные были оперированы. Рак эндометрия был выявлен у 8% больных, гиперплазия эн­дометрия (простая и атипическая) - у 12%, полипы эндо­метрия - у 36%, деструктивно-воспалительные изменения

 

---

^[1]   Все гистологические препараты подготовлены заведующим патоморфо-логического отделения ОКД № 1 г. Москвы А.Ю. Костиным.