АПУДОЦИТЫ ПРИ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ПРОЦЕССАХ ЭНДОМЕТРИЯ.

А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.Г. Крицкая, И.В. Суходоло

АПУДОЦИТЫ ПРИ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ПРОЦЕССАХ ЭНДОМЕТРИЯ.

ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, Томск

В настоящее время рак эндометрия является второй по частоте встречаемости опухолью у женщин и составляет 20% всех опухолей гениталий. Клинико-морфологический анализ по­казал, что у больных, у которых в эндометрии имелись клетки APUD-cистемы, формировал­ся комплекс эндокринно-метаболических нарушений: ожирение, повышение артериального давления, сахарный диабет. Частота сопутствующих заболеваний в этих наблюдениях была значительно выше, чем у больных без апудоцитов в эндометрии. Это было подтверждено ре­зультатами гистохимических исследований по идентификации биологически активных ве­ществ, вырабатываемых клетками APUD-системы эндометрия. Обнаружено, что доминиру­ющей клеточной популяцией среди апудоцитов являются ЕС-клетки, вырабатывающие серотонин, способный влиять на процессы клеточного деления, замедляя пролиферацию клеток и опухолевый рост, а при гиперсекреции - вызвать обменно-эндокринные нарушения в организме больных. Была выявлена взаимосвязь количества апудоцитов в эндометрии со степенью дифференцировки рака эндометрия - по мере снижения дифференцировки опухо­ли уменьшается количество апудоцитов.

Ключевые слова: гиперплазия, рак, эндометрий, апудоциты

Одной из основных задач современной онко-гинекологии является изучение различных ас­пектов патогенеза предрака и рака эндометрия. Гиперпластические процессы эндометрия в ряде случаев являются предвестниками неопластичес­кой трансформации клеток и развития аденокар-циномы. Частота перехода гиперплазии эндомет­рия в рак колеблется от 2 до 30% [2]. При этом злокачественное перерождение при железисто-кистозной гиперплазии наблюдается в 2-5%, при плоскоклеточной метаплазии в 15% случаев и в 30-32% - при аденоматозной гиперплазии эндо­метрия в течение 1-14 лет [1, 6]. Существует два патогенетически неоднородных варианта рака эндометрия - у женщин с признаками обменно-эндокринных нарушений и при отсутствии этих нарушений в организме. Гормональный фон оп­ределяет патогенетический вариант, а также мо­делирует биологические особенности развиваю­щейся опухоли и влияет на клиническое течение заболевания [5, 8].

В развитии гиперпластических процессов и рака эндометрия имеют значение как наруше­ния гормонального обмена в организме в целом, так и местные изменения тканевого обмена ор­гана-мишени. В регуляции гомеостаза принима­ют участие не только эстрогены, но и биогенные амины и пептидные гормоны, вырабатываемые клетками диффузной эндокринной системы. Од­нако роль этих биологически активных веществ в механизмах развития рака эндометрия еще не­достаточно изучена. Апудоциты обнаружены во многих органах и тканях, в том числе и в эндомет­рии, они располагаются в железистом эпителии и продуцируют биологически активные вещества, регулирующие процессы клеточной пролифера­ции [7]. Отмечается, что эта продукция не сопро­вождается какой-либо специфической эндокрин­ной симптоматикой. Но учитывая то, что 70-75% больных раком эндометрия страдают сахарным диабетом, гипертензией и ожирением, сущест­вует мнение, что появление признаков наруше­ния эндокринного обмена связано с продукцией апудоцитами биологически активных веществ, прежде всего серотонина [8, 9]. Но при этом необ­ходимо учитывать и то, что опухоли, как правило, развиваются на фоне уже длительно существую­щих нарушений жирового и углеводного обмена. Наличие апудоцитов в эндометрии имеет также и клиническое значение, но данные различных ав­торов противоречивы.рак матки

Целью нашего исследования явилось изуче­ние взаимосвязи наличия клеток APUD-системы с пролиферативной активностью эндометрия при гиперпластических процессах и раке эндометрия, а также идентификация серотонина, продуцируе­мого апудоцитами эндометрия.

Всего были обследованы 184 пациентки в возрасте от 25 до 72 лет. Отбор больных произ­водили на основании гистологического диагноза.

БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, №3 (117), 2005 г.рак матки

Объектом исследования служили матки, удален­ные во время гистерэктомий, а также соскобы эндометрия после гистероскопии с прицельной биопсией. В соответствии с Хельксинской де­кларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских ис­следований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации» от 2003 г. все лица, учас­твующие в исследовании, были информированы и дали согласие на участие в исследовании.

Первую группу составили 62 пациентки (сред­ний возраст 41,6±50,71 лет) с железистой и же-лезисто-кистозной гиперплазией эндометрия, вторую группу - 31 пациентка (средний возраст 44,6±1,57 лет) с плоскоклеточной метаплазией эндометрия, в третью группу вошла 41 пациентка (средний возраст 41,1±1,7 лет) с предраковыми состояниями эндометрия, четвертую группу со­ставили 34 пациентки с раком эндометрия (сред­ний возраст 58,5±1,25 лет). В группу контроля вошли 15 женщин (средний возраст 39±0,5 лет) без патологических изменений в эндометрии. При анализе возраста больных видно, что сред­ний возраст обследованных раком эндометрия достоверно отличался от такового у пациенток всех других групп (р<0,01).

Методика

Выявление клеток APUD-системы осущест­влялось методом Гримелиуса с предварительной обработкой и без обработки срезов диастазой, а также аргентафинным методом Массона-Гам-перля. Объектом исследования служили матки, удаленные во время пангистерэктомий, а также биопсийный материал после гистероскопии с при­цельной биопсией. Пролиферативную активность оценивали по классификации Алова И.А. (1980), рассчитывали два показателя: митотический ин­декс и количество патологических митозов.

Результаты

Анализ менструальной функции выявил, что регулярный менструальный цикл был только у пациенток с плоскоклеточной метаплазией и у женщин контрольной группы. У всех пациенток с гиперплазией эндометрия независимо от ее вида имели место различные нарушения менструаль­ного цикла, в 85% по типу гиперполименорреи. Длительность нарушений менструального цикла наибольшей была у больных с раком эндометрия и составила 24,2±1,1 лет, что достоверно выше по сравнению с таковой у больных всех других групп (р<0,05). Наибольшее количество диагнос­тических выскабливаний в анамнезе отмечено у больных с атипической гиперплазией - 5,6±0,5 (от 1 до 11), что достоверно выше, чем у больных других групп.

Нарушения менструальной функции с момен­та появления менархе были у 15% больных пер­вой группы, у 21% пациенток 3-й группы, у 19% - четвертой. У остальных больных нарушения менструального цикла возникли после начала по­ловой жизни, родов, оперативных вмешательств. Нами не обнаружены достоверные различия среднего возраста наступления менархе, среднего возраста начала половой жизни и длительности пременопаузы в зависимости от вида патоло­гии эндометрия. Длительность постменопаузы наибольшей была у больных раком эндометрия (10,2±1,6 лет) и достоверно отличалась от боль­ных других групп (р<0,05).

Анализ анамнестических данных выявил, что 29% пациенток с патологическими процессами эндометрия не имели беременностей, 18% не ро­жали, причем достоверно меньшее количество беременностей былоу пациенток с предраковыми изменениями и раком эндометрия (р<0,05).

При анализе сочетания гиперпластических процессов и рака эндометрия с другой гинеколо­гической патологией было обнаружено, что у 32% пациенток репродуктивного возраста была миома матки, а у 15% - аденомиоз.

Анализ экстрагенитальной патологии выявил, что у 87% обследованных имелась гипертоничес­кая болезнь, причем у каждой второй пациентки при раке эндометрия и у каждой 3-й - с предра­ковыми изменениями. Ожирение диагностиро­вано в 72% случаев, наиболее часто им страдали пациентки с железисто-кистозной гиперплазией (45%) и раком эндометрия (92%). Сахарный диа­бет обнаружен у 59% пациенток. Изменения в ге-патобилиарной системе имелись у 45% больных, варикозное расширение вен у 28%, наиболее часто данная патология встречалась у больных с пред­раковыми изменениями и раком эндометрия.

Клетки диффузной эндокринной системы были найдены у 14% больных с гиперпластичес­кими процессами и у 36% больных раком эндо­метрия.

В атрофическом эндометрии апудоциты не найдены, по-видимому, это связано с низким уровнем происходящих в нем обменных процес­сов.

Обменно-эндокринные нарушения оценивали по трем основным клиническим проявлениям: ожирение, сахарный диабет и гипертоническая болезнь. Было обнаружено, что в группе женщин, у которых в эндометрии были обнаружены апудо-циты, обменно-эндокринные нарушения имелись в 92% случаев, в группе больных без апудоцитов в эндометрии - в 38%.

 

 

Был проведен анализ взаимосвязи наличия клеток APUD-системы со степенью дифференцировки рака эндометрия. Оценивали количество аргирофильных клеток, размеры апудоцитов и их расположение в клетке. Выявлено, что в цитоп­лазме апудоцитов четко контурированные гра­нулы располагались в основном перинуклеарно. В низкодифференцированных аденокарциномах гранулы были более четко обособлены и занима­ли апикальную часть клетки, иногда формируя «апикальную клетку». В высокодифференциро-ванных аденокарциномах более крупные и мно­гочисленные аргирофильные гранулы занимали, как правило, всю цитоплазму клеток (Рис. 1а, б).

Таким образом, чем выше дифференцировка рака эндометрия, тем большее количество апудо-цитов обнаружено в его паренхиме и отмечено бо­лее диффузное их расположение. При снижении дифференцировки опухоли размеры и количество апудоцитов уменьшались, гранулы располагались преимущественно в апикальной части клеток.

При проведении количественного анализа апудоцитов было выявлено, что при гиперплас­тических   процессах   эндометрия происходит увеличение количества эндокринных клеток до 24,6±2,34 по сравнению с контрольной группой (15,1±1,21). При начальных стадиях аденокарци-номы тела матки наблюдали еще более значитель­ное увеличение количества эндокринных клеток - до 105,3±12,04, при распространенных процес­сах - до 120,5±5,2 .

Апудоциты, вырабатывающие серотонин (ЕС-клетки), обнаружены у 48% пациенток с ги­перпластическими процессами и у 52% больных раком эндометрия. Количество их различно, и четкой взаимосвязи со степенью морфологичес­кой перестройки не обнаружено (Рис. 2).

Проведена оценка взаимосвязи пролифера-тивной активности эндометрия (количество па­тологических митозов и митотический индекс) с наличием клеток диффузной эндокринной систе­мы. Выявлено, что у больных с наличием апудо-цитов в эндометрии показатели пролиферативной активности снижены в 1,5-2 раза по сравнению с больными, у которых в эндометрии эти клетки не выявлены (Таблица 1).

Полученные данные о влиянии клеток APUD-системы на пролиферативную активность клеток эндометрия согласуются с сообщениями ряда авторов оь исследованиях в клинике и экспери­менте.

Заключение

Клинико-морфологический анализ показал, что в наблюдениях, где в эндометрии выявлены клетки APUD-системы, имел место комплекс эндокринно-метаболических нарушений: ожире­ние, повышение артериального давления, сахар­ный диабет. Частота сопутствующих заболеваний в этих случаях была значительно выше, чем у больных без апудоцитов в эндометрии. Это было подтверждено результатами гистохимических исследований по идентификации биологически

Пролиферативная активность клеток эндометрия

Таблица 1

Гистотип эндометрия	С апудоцитами в эндометрии		Без апудоцитов в эндометрии
	Митотический индекс	Патологические митозы	Митотический индекс	Патологические митозы
Железистая гиперплазия	1,4±9	2,9±1,1	2,5±1,35	4,2±1,52
Плоско-клеточная метаплазия	4,5±1,82	5,4±0,44*	6,32±1,2	9,67±0,87
Предрак	6,31±1,2	9,6±0,1	9,67±0,88*	14,1±2,08
Рак	8,9±0,9*	10,4±1,8	12,33±2,1	16,1±2,5

Примечание:р<0,05 по сравнению с группой с апудоцитами в эндометрии.

активных веществ, вырабатываемых клетками APUD-системы эндометрия.

Было обнаружено, что доминирующей кле­точной популяцией среди апудоцитов являются ЕС-клетки, вырабатывающие серотонин, кото­рый способен влиять на процессы клеточного деления, замедляя пролиферацию клеток и опу­холевый рост, а при гиперсекреции - вызывать обменно-эндокринные нарушения в организме больных. Также была выявлена взаимосвязь ко­личества апудоцитов в эндометрии со степенью дифференцировки рака эндометрия - обнаруже­но, что по мере снижения дифференцировки опу­холи уменьшается количество апудоцитов.

Литература

1. Ашрафян Л.А. Гинекологические аспекты в тен­денциях заболеваемости и смертности от рака органов репродуктивной системы / Л.А. Ашрафян, Е.Г. Новико­ва // Журнал акушерских и женских болезней. - 2001.

- Т. XLX. - Вып. 1. - С. 27-33.

2. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез / Л.М. Берштейн. - С-Пб., 2000. -199 с.

3. Васильев Д.А. Активность пероксидазы в ткани рака тела матки:связь с эстрогенизацией и клинико-морфологическими особенностями опухоли: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д.А. Васильев. - С-Пб., 2003.

- 23 с.

4. Горбунова В.А. Редкие опухоли APUD-системы и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы / В.А. Горбунова, Н.Ф. Орел, Г.Н. Егоров. - М., 1999.

- 25 с.

5. Райхлин Н.Т. Еще раз про апудоциты.../Н.Т. Рай-хлин, И.М. Кветной, Л.А. Барышевская // Архив пато­логии. 2000. Т.62. № 2. С.57-60.

6. Хаджимба А.С. Характеристика клинического течения заболевания и эндокринно-обменных наруше­ний при рецепторонегативном раке эндометрия / А.С. Хаджимба: Автореферат дис. .  канд. мед. наук. СПб,

2003. 27 с.

7. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России в 2000 году(заболеваемость и смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский. Москва, 2002. 264 с.

8. Burke T.W. Cancers of Uterine Body / T.W. Burke, P.J. Eifel, F.M. Muggia // Cancer: Princeples and Practice of Oncology (6th ed.). - Lippincott Williams&Wijkins.

- 2001. - P. 10.

9. Maggino T. An analysis of approaches to the manage­ment of endometrial cancer in North America: a CTF study / T. Maggino // Gynecol. Oncol. - 1998. - Vol. 68. -

P. 274-279.

10. Elagoz S. Relationship between FIGO grade and AgNOR, S100-positive langerhans cells in endometrial ad­enocarcinoma / S. Elagoz, D. Arici, H. Aker // Pathol. Int.

- 2000 (Aug). № 50 (8). P. 616-619.

40

БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, №3 (117), 2005 г.