Метастатический рак простаты - рандомизированное исследование ципротерон ацетата в сравнении с флютамидом.

Метастатический рак простаты - рандомизированное исследование ципротерон ацетата в сравнении с флютамидом.

Доклад на 15 Конгрессе Европейской Ассоциации Урологов, Брюссель, Бельгия, 12 -15 апреля 2000г.

ВВЕДЕНИЕ

Рак предстательной железы (РПЖ), являющийся одной из наиболее частых причин смертности у мужчин, может лечится при помощи эндокринной терапии с использованием антиандрогенов. Существуют два класса антиандрогенов: чистые, нестероидные антиандрогены, такие как Флутамид (ФЛУ) и стероидные, такие как Ципротерон ацетат (ЦПА)¹. В предыдущем исследовании² было показано,что мужчины, которым проводилась монотерапия ФЛУ, сохраняли либидо и потенцию - важные аспекты качества жизни на протяжении года. С другой стороны, было показано, что ЦПА является эффективным в подавлении либидо и сексуальных качеств у сексуальных маньяков³.

В настоящее время очевидно, что максимальная андрогенная блокада имеет ограниченную ценность в лечении метастатического рака предстательной железы . Членами группы EORTC GU была определена важность того, чтобы использующийся режим терапии, сохранял качество жизни, поддерживая либидо и потенцию, на протяжении, по-крайне мере, некоторого времени.

Поэтому было решено провести сравнительное исследование ФЛУ с ЦПА как стандартной терапии у предварительно не леченных пациентов с метастатическим РПЖ и благоприятными прогностическими факторами.

Основная цель работы была определить разницу 50% в средней продолжительности жизни между двумя видами терапий ( из возможных 80%.) Вторичной целью было сравнение выживаемости, специфичной для заболевания, и времени до прогрессии и токсичности, особенно в отношении потери либидо и сексуальной функции.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В многоцентровом, рандомизированном исследовании, пациенты (n = 310) были распределены на группы, получающие монотерапию ФЛУ (250 мг табл.) или ЦПА (100 мг табл.). Были подобраны только мужчины, которым ранее не проводилась эндокринная терапия, без болей, с метастатическим РПЖ, благоприятными прогностическими факторами и с отсутствием активных кардиоваскулярных нарушений в последнее время. Кроме того, два из следующих трех критериев ВОЗ должны были быть включены: физическое состояние 0 по ВОЗ; щелочная фосфатаза < 2,5 от нормы; Т<Т4. Схема терапии показана на Рис. 1.

Критериями оценки были выживаемость, специфическая выживаемость и прогрессирование заболевания (ПЗ).

Было установлено, что достижения основной цели исследования (при проведении статистического анализа при 5% двустороннем доверительном интервале), необходимо рассмотреть по крайней мере 192 случая (смерти).

Объективная прогрессия определялась как появление новых метастазов в мягкие ткани или кости. Субъективная прогрессия определялась как наличие двух из трех следующих

параметров: 1) повышение кислой фосфатазы, щелочной фосфатазы или простат-специфического антигена (ПСА) в 2,5 раза от нормы; 2) повышение боли на два балла; 3)ухудшение состояния на два балла. Качество жизни оценивалось используя опрос,проводимый врачом, сексуальной функции, общее состояние по ВОЗ и оценки боли. Были оценены также и побочные эффекты.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 310 рандомизированных пациентов (154 ФЛУ и 156 ЦПА), 12 (3,9%) были исключены из дальнейщего исследования. Прогностические факторы в начале не были сбалансированы между двумя группами в отношении возраста, заболеваний дыхательных путей, трансуретральной резекции (ТУР), предшествующей началу исследования, Т и G категории, обструкции уретры и висцеральные метастазы (разница >2%).

Время контроля составило 5,1 год, 205 пациентов умерло; 135 из них - от РПЖ. Средняя выживаемости ФЛУ в сравнении с ЦПА была 3,5 года (95% CI 2,7 - 4,3) против 3,0 (95% CI 2,4 - 3,7) переводя в коэффициент риска смерти - 1,26 для ЦПА относительно ФЛУ (95% CI 0,96 - 1,66), р = 0,0997. После коррекции по имбалансу прогностических факторов, коэффициент выживаемости ФЛУ/ЦПА составил 1,02 (95% CI 0,73 1,41, р =

0,9178).

Данные по токсичности суммированы в Табл. 1 и 2. Не наблюдалось токсичности у 34 (22,1%) пациентов группы ФЛУ и 89 (57,1%) пациентов, группы ЦПА. Такие побочные эффекты, как болезненная гинекомастия, диаррея, тошнота и нарушение функции печени значительно чаще встречались в группе ФЛУ в сравнении с ЦПА и чаще вели к прерыванию терапии (24 пациента в сравнении с 9). Превалирующим побочным эффектом при терапии ФЛУ была болезненная гинекомастия - 42,2% больных. Однако болезненная гинекомастия не являлась основной причиной для прерывания терапии ФЛУ. Не наблюдалось значимых различий во времени до прогрессии, специфической выживаемости и времени до неудачи терапии, и это включает пациентов, прервавших

терапию из-за побочных эффектов. Табл. 3 показывает среднее время и относительный риск, рассчитанный для специфической выживаемости и первой объективной прогрессии для двух групп (ФЛУ и ЦПА), а Рис.2 а и б показывает графики Каплан-Майера для этих критериев.

Таблица 1

Токсичность во время лечения

Таблица 2

Токсичность - причина отказа от дальнейшего лечения

Отклонение в преимуществе ФЛУ в выживаемости и специфической выживаемости исчезло после коррекции по имбалансу прогностических факторов в начале исследования (Табл. 4).

Не было значительных различий в параметрах сексуальной активности и потери сексуальных функций при исследовании. Среднее время до потери спонтанной эрекции было около 12 месяцев.

Таблица 3

Медиана времени и относительного риска развития осложнений и отказа от лечения во время терапии

*- наблюдавшееся число осложнений/число больных Таблица 4

Относительный риск смерти в связи с индивидуальным статусом больного в начале лечения

ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование показало, что нет существенных различий в общей выживаемости между двумя группами после требуемой оценки 192 случаев смерти. Однако это не является канцер-специфичной выживаемостью. Приблизительно одна треть от всех пациентов все еще живы. Из тех кто умер, 65,9% умерло от рака РПЖ, у остальных -смертность, не связанная с основным заболеванием, причем последние примерно поровну распределены среди двух групп. Тем не менее возможно, что общая выживаемость и выживаемость специфичная для заболевания, может быть разной. Независимый подсчет причин смерти в исследовании может вести к большей ошибке в анализе РПЖ-специфичной выживаемости.

Fvic. 2(a) Общая вькиваемэсть

Р"ис.2(Ь) Смертность б связи с РПЖ

Данные по токсичности показывают, что терапия ФЛУ явно более токсична, чем таковая ЦПА. Хотя болезненная гинекомастия была превалирующим токсическим эффектом (42,2%) это не было основной причиной выхода из исследования. Только два пациента прервали терапию по этой причине, и, тем не менее, гинекомастия вполне переносима и приемлема. Печеночная токсичность и диаррея были основными причинами выхода пациентов из исследования в группе ФЛУ. Повышение концентрации эстрогенов препятствует постоянному росту продукции тестостерона и это позволяет существенно повысить контроль андрогенной блокадой на рецепторном уровне. Повышение концентрации эстрогенов может быть причиной болезненной или безболезненной гинекомастии.

Ранее полученные данные по сексуальной функции показывают5, что нет достоверной разницы между двумя группами. Среднее время до потери сексуальной активности для двух препаратов составляет примерно год.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Это исследование демонстрирует отсутствие существенной разницы в эффективности терапии между двумя группами больных. Токсичность более выражена в группе ФЛУ, и поэтому ЦПА более предпочтителен относительно безопасности. Эректильная функция и сексуальная активность не сохраняется при терапии ФЛУ, а медленно угасает в двух группах антиандрогенов. Хотя настоящее исследование является полным и удовлетворяет необходимым статистическим критериям (включено 192 случая смерти необходимых для оценки выживаемости), будет проведен дальнейший анализ смерти от РПЖ как во время, так и после проведения терапии вследствие прогрессирования заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Mighari R., Muscas G., Murru M., Verdacchi T. De Benedetto G., De Angelis M. Anti-androgens: a summary review of pharmacodynamic properties and tolerability in prostate cancer therapy. Arch. Ital. Urol. Androl. 1999: 71(5): 293-302

2. Lund F., Rasmussen F. Flutamid versus Stibesterol in the management of advanced prostatic cancer. Brit. J. Urol. 1988: 61: 140-2

3. Ahrens R. Erfahrungen mi Cyproteronacetat bei Patienten mit Sexualdelinquenz. In: Zur Therapie von sexuell Devianten. (Wille R., Schumacher W., Andrzejak N., eds) Berlin:

Diesbach Verlag 1990: 58-81

4. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of 22 randomised trials with 3283 deaths in 5710 patients. Prostate Cancer Trialists‘

Collaborative Group. Lancet 1995: 346: 265-9

5. Schroder F.H., ColetteL., de Reijke T.M., Whelan P. and members of the EORTC Genitourinary Group. Prostate Cancer treated by anti-androgens: is sexual function

preserved? Brit. J. Cancer 2000: 82 (2): 283-90