Содержание страницы
Химиолучевая терапия мелкоклеточного рака легкого
В России в 2002 г. выявлено около 63 000 первичных больных раком легкого [2], приблизительно у 12 600 (20%) больных был диагностирован мелкоклеточный рак легкого (МРЛ). У 30-40% из них выявлена локализованная форма заболевания (ЛФМРЛ).
Известно, что МРЛ - опухоль, высокочувствительная кхи-мио- и лучевой терапии. Лучевая терапия (ЛТ) приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных. Однако в самостоятельном виде ЛТ не увеличивает продолжительность жизни больных из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительного системного воздействия.
В последние 20-30 лет химиотерапия (ХТ) является основным методом в комплексном лечении МРЛ. За это время она прошла путь от монохимиотерапии эмбихином и циклофосфа-мидом до современных комбинированных схем терапии, включающих такие препараты, как цисплатин (карбоплатин), этопозид, паклитаксел, доцетаксел, иринотекан, топотекан, доксорубицин, винкристин и др. Использование новых режимов ХТ позволило увеличить длительность жизни больных МРЛ в 4-5 раз по сравнению с нелеченными пациентами.
Применение комбинированной ХТ и химиолучевого лечения (ХЛЛ) у 142 больных МРЛ в РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН началось в середине 70-х гг. прошлого столетия в сотрудничестве с Национальным институтом рака (NCI, США). При этом в исследованиях, проводимых в отделении химиотерапии НИИ КО РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, впервые была доказана целесообразность одновременного проведения ХТ и ЛТ начиная с первых этапов лечения [3]. Результаты 20-летнего опыта лечения представлены в табл. 1.
В табл. 2 представлены данные о15 больных из этой группы, проживших от 7 до 18 лет. Из них 3 пациента, получавших ХТ по схемам СМС-VAP и САМ, отказались от проведения ЛТ. Профилактическое облучение мозга проведено лишь 5 пациентам. При динамическом наблюдения в этой группе у 1 больного выявлен рак мочевого пузыря, у 1 - через 15 лет рецидив МРЛ в том же бронхе и множественные метастазы. Этот пациент умер через 17 лет после 1 курса ХЛЛ [1].
До начала 1990-х гг. в лечении как локализованного, так и распространенного МРЛ наиболее часто использовалась схема CAV. Однако работы, проведенные L. Einhorn с соавт. [6] и M. Fukuoka с соавт. [9], показали, что схема CAV является неадекватной именно при ЛФМРЛ. Преимущество перед схемой CAV имеет комбинация ЕР (этопозид + цисплатин). Медиана выживаемости больных ЛФМРЛ, проходивших облучение после ХТ по схеме ЕР, составила 16,8 мес, а при использовании схемы CAV- 11,7 мес (р=0,023).
Совместное применение комбинированной ХТ и облучения при ЛФМРЛ получило общее признание. Преимущество ХЛЛ было доказано в ряде крупных работ. Метаанализ данных 13 больших рандомизированных исследований по оценке роли ЛТ в сочетании с комбинированной ХТ у пациентов ЛФМРЛ показал, что риск смерти у этой группы больных составил 0,86 по сравнению с больными, получавшими только ХТ. Это соответствует снижению риска смерти на 14% [19]. Трехлетняя общая выживаемость при проведении ХЛЛ оказалась выше на 5,4±1,4%, что позволило подтвердить вывод о том, что включение облучения достоверно улучшает результаты лечения больных ЛФМРЛ.
Вопрос об оптимальном времени включения ЛТ у больных ЛФМРЛ, получающих альтернирующие курсы комбинированной ХТ CAV и ЕР, изучили N. Murray с соавт. Триста восемь больных рандомизированы на 2 группы. Первой группе больных проведена ЛТ суммарной очаговой дозой (СОД) 40 Гр (15 фракций) одновременно с первым курсом ЕР (3-я неделя лечения). Второй группе больных облучение проведено в той же дозе одновременно с последним курсом ЕР (15-я неделя лечения). Оказалось, что количество полных ремиссий существенно не отличалось, однако безрецидивная выживаемость была достоверно выше в группе получавших ЛТ в более ранние сроки [17].
На том же конгрессе в Ванкувере D. Fried с соавт. привели результаты метаанализа 7 клинических рандомизированных исследований с включением 1524 пациентов с ЛФМРЛ. Авторы отметили небольшое, но статистически значимое увеличение ence in the 2-year survival was more marked if irradiation was given by hyperfractions and if CT was platinum-based (table 5) [8].
2-летней выживаемости при ранней ЛТ (до 9 нед от начала ХТ) по сравнению с поздним началом ЛТ (более 9 нед от начала ХТ) и при профилактическом облучении мозга. Более значимое увеличение 2-летней выживаемости отмечено при проведении облучения в режиме гиперфракционирования, а также при использовании платиносодержащих схем ХТ [8].
В последние годы активно обсуждается значение фракционирования доз ЛТ при лечении ЛФМРЛ. Имеются сообщения о большей эффективности лечения при гиперфракционировании доз, при проведении ЛТ 2 раза в день по сравнению с однократным облучением [4; 12; 13; 15;].
На конгрессе по раку легкого в Ванкувере S. Schild с соавт. [22] сообщили об отдаленных результатах III фазы клинических исследований эффективности ЛТ, проведенной 1 или 2 раза в день при ЛФМРЛ (табл. 5).
В исследование был включен 261 больной МРЛ, проводилось 3 курса ХТ по схеме ЕР (этопозид+ цисплатин). Затем пациентов первой группы облучали 1 раз в день (СОД 50 Гр, 28 фракций), а во второй группе ЛТ проводилась 2 раза в день (СОД 24 Гр, 16 фракций, затем после 2,5 нед перерыва продолжалась ЛТ СОД 24 Гр, 16 фракций). Во время облучения все больные получали 2 курса ХТ по схеме ЕР, по окончании ЛТ - еще 1 курс ХТ по той же схеме. При сравнении медианы выживаемости, 5-летней выживаемости и числа рецидивов достоверных различий в группах не выявлено. Во второй группе отмечено достоверно большее число эзофагитов III-IV степени.
На конференции Американского общества по клинической онкологии (ASCO, 2003) Y. Kotani с соавт. [14] сообщили о результатах II фазы клинического изучения схемы ЕР с одновременной ЛТ (СОД 45 Гр, разовая очаговая доза (РОД) 1,5 Гр, 2 раза в день) у 44 больных ЛФМРЛ. После окончания ХЛЛ больные получали 3 курса ХТ препаратами иринотекан и цис-платин (табл. 6).
Из табл. 6 видно, что объективное улучшение отмечено у 38 (86,4%) больных и полная ремиссия у 6 (13,6%) пациентов. Однако лечение сопровождалось высоким уровнем токсичности IV степени (нейтропения - у 80%, анемия - у 10%, инфекции - у 2% больных).
Результаты ХЛЛ 54 больных ЛФМРЛ представили D. Johnson с соавт. Больные получали ХТ по схеме ЕР с одновременным проведением ЛТ до СОД 48 Гр (облучение 2 раза в день),
| Время начала ЛТ | Выживаемость | ||
| 5-летняя | 6-летняя | 7-летняя | |
| Ранняя / Early | 22 | 19 | 16 |
| Поздняя / Late | 13 | 12 | 9 |
| RT start time | 5 years | 6 years | 7 years |
| Survival | |||
| Время начала ЛТ | Доза ЛТ1, Гр | Доза PBI, Гр | OR (CR+PR), % | Медиана выживаемости, мес | 3-летняя выживаемость, % | Лейкопения III- IV степени, % |
| Ранняя ЛТ (со 2-м курсом ХТ2) Early RT (at CT cycle 22) | 40 | 25 | 79 | 13,5 | 16 | 74 |
| Поздняя ЛТ (с 6-м курсом ХТ2) Late RT (at CT cycle 62) | 40 | 25 | 78 | 15,1 | 20 | 55 |
| p | - | - | - | - | 0,18 | 0,0006 |
| RT start time | RT1 dose, Gy | PBI dose, Gy | OR (CR+PR), % | Median survival, mo | 3-year survival, % | Grade 3-4 leukopenia, % |
| CR - полная ремиссия / complete response. OR - общий эффект / objective response. PBI - профилактическое облучение мозга / prophylactic brain irradiation. PR - частичная ремиссия / partial response. 1 Проводилось 15 фракций облучения за 3 нед / 15 fractions for 3 weeks. 2 В исследовании проводилось 6 курсов ХТ (альтернирующие курсы CAV и ЕР) / 6 CT cycles (alternating CAV and ЕР cycles). | ||||||
с последующей ХТ по схеме CAV (4 курса). Эта методика лечения позволила увеличить медиану выживаемости до 20 мес по сравнению с 10-12 мес при других протоколах NCI, в которых не использовалась схема ЕР, а ЛТ проводилась 1 раз в день [11].
В 1999 г. A. T Turrissi с соавт. [23] опубликовали результаты III фазы рандомизированных клинических исследований эффективности схемы ЕР и ЛТ, проводимой 2 раза в день (СОД 45 Гр, 30 фракций за 3 нед) с общепринятым стандартом (СОД 45 Гр, 25 фракций за 5 нед). Показано преимущество методики облучения 2 раза в день (увеличение выживаемости с 19 до 23 мес, р = 0,04).
В конце 1990-х гг. после появления химиопрепаратов нового поколения многие авторы стали применять комбинацию схемы ЕР с паклитакселом (РЕТ) при ЛФМРЛ в сочетании с ЛТ [5; 7; 16; 21]. Разовая доза паклитаксела составляла 100- 175 мг/м2 в 1-й день, этопозида - 60-100 мг/м2 внутривенно или внутрь в 1-3-й или во 2-5-й дни, цисплатина - 60 мг/м2 в 1-й день. На фоне 3-4-го курса ХТ проводилось облучение СОД 42-63 Гр (за 15-35 фракций, 1 раз в день). Следует подчеркнуть, что в работе D. Ettinger с соавт. [7] ЛТ проводили 2 раза в день (СОД 45 Гр, 30 фракций) начиная с 1-го курса ХТ. Уровень объективного эффекта составил 64- 96%, при этом частота полных ремиссий колебалась от 13 до 81%. Медиана выживаемости составила 21-22,3 мес, а 1-летняя выживаемость - 63-83%. Эти исследования показали приемлемую переносимость ХЛЛ как при методике гиперфракционирования, так и при стандартной методике облучения, но не смогли ответить на вопрос о наилучшем времени начала ЛТ.
Как показали данные III фазы клинических испытаний [18] о более высокой эффективности схемы иринотекан + циспла-тин по сравнению с комбинацией этопозид + цисплатин при распространенном МРЛ (уровень объективного эффекта - 84 и 68%, р=0,02; медиана выживаемости - 12,8 и 9,4 мес соответственно), возможно проведение клинических исследований схемы цисплатин + иринотекан (Pi) при ЛФМРЛ в сочетании с ЛТ.
В 2003 г. в отделении химиотерапии РОНЦ им. Н. Н. Блохи-на РАМН начат протокол по сравнительной оценке эффективности 2 схем ХТ: этопозид + цисплатин и паклитаксел + ци-сплатин в еженедельном режиме в комбинации с ЛТ (РОД 1,5 Гр, СОД 45 Гр, 2 раза в день). Предварительные результаты лечения представлены в табл. 7.
На II международной конференции по проблеме МРЛ (Лозанна, 2002) E. Quioix провела анализ результатов лечения 967 больных. Сравнивалась выживаемость пациентов в 1990-х гг. по сравнению с 1980-ми (табл. 8). Автор указывает, что медиана выживаемости, 1- и 2-летняя выживаемость в 1990-х гг. увеличилась при ЛФМРЛ в 1,5 раза, а при распространенной форме МРЛ в 3-6 раз [20].
При распространенных формах МРЛ основным методом лечения является ХТ. При выраженном ответе на ХТ для закрепления эффекта или с паллиативной целью для уменьшения тягостных легочных симптомов проводится ЛТ на область первичной опухоли. ЛТ широко применяется в паллиативном лечении метастазов в головной мозг, кости, надпочечники и другие органы и ткани. Паллиативная ЛТ не влияет на общую выживаемость больных распространенной формой МРЛ. При ее проведении РОД, СОД и объем облучения определяются только тяжестью симптомов и прогнозируемым сроком жизни больного.
ХЛЛ является общепризнанным методом лечения ЛФМРЛ.
CRT is a commonly recognized treatment in LSCLC.
|
|
Количество больных | Общий эффект | Нейтро-пения III ст. | Эзофа-гит II ст. | |
| CR | PR | ||||
| Группа 1 Group 11 | 4 | 3 | 1 | 1 | 1 |
| Группа 2 Group 22 | 4 | 3 | 1 | 2 | 3 |
|
|
No. of pts | CR | PR | Grade III neu-tropenia | Grade II esopha-gitis |
| Objective response | |||||
CR - полная ремиссия / complete remission. PR - частичная ремиссия / partial remission.
1 Этопозид, 100 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни, цисплатин, 30 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни + ЛТ РОД 1,5 Гр 2 раза в день до СОД 45 Гр.
Etoposide 100 mg/m2 days 1, 8, 15, cisplatin 30 mg/m2 days 1, 8, 15 + RT single tumor dose 1.5 Gy х 2 times daily up to a total tumor dose 45 Gy.
2 Паклитаксел, 100 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни, цисплатин, 45 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни + ЛТ РОД 1,5 Гр 2 раза в день до СОД 45 Гр.
Paclitaxel 100 mg/m2 days 1, 8, 15, cisplatin 45 mg/m2 days 1, 8, 15 + RT single tumor dose 1.5 Gy х 2 times daily up to a total tumor dose 45 Gy.
as etoposide plus cisplatin and paclitaxel plus cisplatin weekly in combination with RT (at a single tumor dose 1.5 Gy twice daily to a total tumor dose 45 Gy). Interim results of this study are summarized in table 7.
At the 2nd International SCLC conference in Lausanne (2002) E. Quioix reported results of treatment of 967 patients to compare survival data of the nineties with those of the eighties (table 8). The author found median survival, 1- and 2-year survival rates to rise 1.5-fold in LSCLC and by 3-6-fold in SCLC in the nineties [20].
CT is the principal treatment modality in advanced SCLC. RT of the primary is given to patients with marked response to CT to consolidate the effect or as palliation to ameliorate severe lung symptoms. Palliative irradiation of the brain, bones, adrenals and other sites is widely used. Palliative RT has no effect on overall survival in advanced SCLC or RT single or total dosage, irradiation volume depending on severity of symptoms and prognosis of lifetime only.
| Годы | Медиана выживаемости, мес | 1-летняя выживаемость, % | 2-летняя выживаемость, % | |||
| LSCLC | ASCLC | LSCLC | ASCLC | LSCLC | ASCLC | |
| 1981-1983 | 9,2 | 3,5 | 42,2 | 12,1 | 21,2 | 1,4 |
| 1993-1995 | 14,0 | 9,6 | 69,5 | 39,2 | 32,3 | 9,3 |
| p | 0,002 | 0,0005 | 0,002 | 0,0003 | 0,006 | 0,0001 |
| Years | LSCLC | ASCLC | LSCLC | ASCLC | LSCLC | ASCLC |
| Median survival, mo | 1-year survival, % | 2-year survival, % | ||||
| LSCLC - локализованная форма МРЛ / localized SCLC. ASCLC - распространенная форма МРЛ / advanced SCLC. | ||||||
1. Бычков М. Б. Отдаленные результаты и возможности излечения МРЛ // Новое в терапии рака легкого. - М., 1996. - С. 77-81.
2. Давыдов М. И., Аксель Е. М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002 г. - М., 2003.
3. Переводчикова Н. И. Мелкоклеточный рак легкого - особенности терапевтической тактики // Новое в терапии рака легкого. - М., 1996. - С. 58-66.
4. Bonner J. et al. High dose, twice-daily thoracic radiotherapy (TRT) with daily chemotherapy in limited stage small cell lung cancer // Lung Cancer. - 2003. - Vol. 41, Suppl. 2. - P. S24.
5. BremnesR. M. et al. Multicenter phase II trial of paclitaxel, cisplatin, and etoposide with concurrent radiation for limited-stage small-cell lung cancer// J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 19. - P. 3532-3538.
6. Einhorn L. H. et al. Cisplatin plus etoposide consolidation following cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristin in limited SCLC // J Clin Oncol. - 1988. - N 6. - P. 451-456.
7. Ettinger D. et al. Cisplatin, etoposide, paclitaxel, and concurrent hyper-fractionated thoracic radiotherapy for patients with limited disease small cell lung cancer: Preliminary results of RTOG 96009 // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 19. - P. 490.
8. Fried D. et al. Timing of Thoracic Radiation Therapy in Combined Modality Therapy for Limited-Stage Small Cell Lung Cancer: A Meta-Analysis // Lung Cancer. - 2003. - Vol. 41, Suppl. 2. - P. S23.
9. Fukuoka M. et al. Randomised trial of cyclophosphamide, doxorubicin, and vincrisine versus cisplatin and etoposide versus alternation of these regimens in SCLC// J. Natl. Cancer. - 1991. - Vol. 83. - P. 855-861.
10. James L. et al. A randomised study of timing of thoracic irradiation in small cell lung cancer (SCLC) - study 8 // Lung Cancer. - 2003. - Vol.41, Suppl. 2. - P. S23.
11. Johnson D. H. et al. Cisplatin and etoposide + thoracic radiotherapy administred once or twice daily in limited stage SCLC: Final report of intergroup trial 0096 // Proc. ASCO. - 1996. - Vol. 15. - Abs. 374.
12. Komaki R. et al. Hyperfractionated and Accelerated Thoracic Radiation Therapy (HFXA/TRT) increased survival compared to daily TRT for limited small cell lung cancer (LSCLC) patients treated with concurrent chemotherapy // Lung Cancer. - 2003. - Vol. 41, Suppl. 2. - P. S24.
13. Komaki R. et al. Phase I Dose-Escalation Study of Thoracic Irradiation with Concurrent Chemotherapy for Patients with Limited Small Cell Lung Cancer (LSCLC). Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) Protocol 9712 // Lung Cancer. - 2003. - Vol. 41, Suppl. 2. - P. S104.
14. Kotani Y. et al. Phase II study of cisplatin, etoposide and concurrent thoracic radiotherapy followed by irinotecan and cisplatin in patient with limited stage SCLC: A West Japan Thoracic Oncology Group Trial // Proc. ASCO. - 2003. - Abs. 2542.
15. Kubota K. A pilot study of cisplatin and etoposide plus concurrent accelerated hyperfractionated thoracic radiotherapy (TRT) followed by three cycles of irinotecan and cisplatin for the treatment of limited-stage small-cell lung cancer (SCLC): JCOG 9903-DI // Lung Cancer. - 2003. - Vol. 41, Suppl. 2. - P. S24.
16. Levitan N. et al. Multi-institutional phase I/II trial of paclitaxel, cisplatin, and etoposide with concurrent radiation for limited-stage small-cell lung carcinoma // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18. - P. 1102-1109.
17. Murray N. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited stage small cell lung cancer // J. Clin. Oncol. - 1993. - Vol. 11, N 1. - P. 336-344.
18. Noda K. et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346. - P. 85-91.
19. Pignon J. P. et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for SCLC// N.Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 327. - P. 1618-1624.
20. Quioix E. Is there a true improvement of survival in small cell lung cancer patients? // II Int. Conf. on new perspectives in the treatment of small cell lung cancer, Lausanne, 2002. - P. 129-130.
21. Sandler A. et al. A phase II study of cisplatin plus etoposide plus paclitaxel and concurrent radiation therapy for previously untreated limited stage small cell lung cancer (E2596): An Eastern Cooperative Oncology Group trial // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2000.- Vol. 19. - P. 491.
22. Schild S. et al. Long term Results of a phase III trial comparing once a day radiotherapy (qd RT) or twice a day radiotherapy (bid RT) in limited stage small cell lung cancer (LSCLC) // Lung Cancer. - 2003. - Vol. 41, Suppl. 2. - P. S23.
23. Turrissi A. T. et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340. - P. 265-271.
Поступила 30.11.2004 / Received 30.11.2004
М. Б. Бычков, З. П. Михина, Э. Н. Дгебуадзе